武鸿萍 樊献俄 李来伟 孙继福 段 银 张 伟▲

云南省昆明龙津药业股份有限公司研发部，云南昆明 650503

[摘要]目的 研究三十烷醇滴丸的最佳制备工艺条件。方法 以PEG4000和PEG6000为辅料、液体石蜡和植物油为冷凝液制备三十烷醇滴丸。采用单因素考察法确定冷凝液配比、基质质量比，采用L9（34）正交试验法考察药液温度、冷凝液温度、滴距、滴速对制备工艺的影响，确定最佳工艺。结果三十烷醇滴丸的最佳制备工艺条件为：PEG4000:PEG6000=1:4；药液:基质=1:10；滴距 3 cm，温度 80～85℃，滴速 30 滴/min，冷凝温度 10～15℃。该工艺制备的滴丸外观圆整度良好，硬度较好，色泽均一。结论 本法筛选的三十烷醇滴丸制备工艺可行，符合2010版《中国药典》中滴丸剂的质量规定。

[关键词]三十烷醇滴丸；成型工艺；单因素法；L9（34）正交试验法

三十烷醇普遍存在于植物蜡质中，常以蜂蜡和米糠蜡为原料制取，对光、空气、碱稳定，在水中的溶解度＜9×10-14g/L，几乎不溶于水，难溶于冷乙醇、甲醇、苯，可溶于正己烷、乙醚、氯仿、二氯甲烷及热苯、热乙醇中[1]。经抗癌药效试验筛选，对多种实体癌具有抑制作用[2-3]。本研究旨在制备出一种能增加三十烷醇溶出度和生物利用度的制剂——三十烷醇滴丸。

文献记载三十烷醇在农业上作为植物生长促进剂，对农作物、水果、蔬菜有促进发芽、提高结实率、使其干粒重和提高晒干率等优点[2]。在随后的实验中，首次发现三十烷醇对多种实体瘤，如肝癌、肠癌、肺癌等有不同程度的抑制作用。三十烷醇是本研究研制的具有自主知识产权的候选新药，药效稳定[3-4]，其制备方法成熟，曾成功从土瓜狼毒中分离出三十烷醇[5]，工业上主要通过米秕糠醇提——皂化——分馏步骤，最终获得大量高纯度三十烷醇，其制备方法稳定，可作为原料药大量生产[6]。由于其特殊的低脂溶性、低水溶性、低熔点等特点，要将其做成药用制剂并不容易。为了解决三十烷醇的制剂问题，本研究制备了三十烷醇滴丸，滴丸剂的质量与基质及冷却剂的选择、药物与基质的比例、油浴温度、滴速、滴距、冷凝液温度等因素有关[7]，本试验对三十烷醇滴丸的成型条件进行了考察，现报道如下。

LAB-1型滴丸机（大连钰鑫化学试剂有限公司）；BS2 10S型塞多利斯电子分析天平（美国双杰兄弟（集团）有限公司）；ZB-1E型智能崩解仪（天津天大天发有限公司）。

三十烷醇 （湖州圣涛植物科技有限公司，批号：20140716）；聚乙二醇（PEG）4000，药用级（南京威尔化工有限公司，批号：20160203）；聚乙二醇（PEG）6000，药用级（南京威尔化工有限公司，批号：20160402）；精制玉米油（江西益普生药业有限公司，批号：20160106）；二甲基硅油（自贡鸿鹳制药有限责任公司，批号：150705）；液体石蜡（江西德成制药有限公司生产，批号：150702）；石油醚（重庆川东化工集团有限公司，批号：20160102）。

三十烷醇，其设计用量基于与基质的不同配比；PEG4000、PEG6000的设计用量基于与药物的不同配比[8]。按照设计的处方量投入PEG4000和PEG6000，再将设计处方量的三十烷醇，置于滴丸机中搅拌、加热、熔化成液体，滴制，静置0.5 h，收集冷却液中的滴丸，用石油醚洗去滴丸上附着的植物油，干燥即可。

影响滴丸成型的因素较为复杂，药液、冷凝液性质与它们的种类及配比密切相关。药物与基质的比例影响滴丸的成形，如果药物占的比例较大，则不易成形，滴丸不圆整；增大基质的比例，虽然一定程度上能够改善滴丸的圆整度，但同时也会增大服药量，所以选择合适的比例尤为重要[9]，本研究根据影响因素的初步试验结果，选择适宜的冷却剂、药物与基质的最佳配比、滴制速度以及熔融液的保温温度等为主要考察因素，以冷凝柱的长度、滴管口径、滴距、冷凝液的温度为次要因素，以滴丸的成型及丸重差异为筛选指标，对制备工艺进行优选。

本试验分别采用甲基硅油、液体石蜡、植物油等三种与基质和药物不相溶的液体作为冷却剂[10]。试验显示，药物在二甲基硅油中成型性不好，不易下沉。在液体石蜡和植物油中成型性较好，且由于其相对密度较小，药物下沉适中，但精制玉米油与液体石蜡相比较为经济实惠且无毒，在大生产中更占有优势，所以本研究最终选取精制玉米油作为冷却剂（表1）。

滴丸中常用的水溶性基质包括聚乙二醇、甘油明胶、硬脂酸钠等。聚乙二醇类聚合物溶散性能好、无生理活性、化学性质稳定，并且可容纳液体药物，是一类较为理想的水溶性基质[11]。当用PEG4000作基质时黏度好、滴丸光泽度好、不易拖尾，但硬度不够、流动性差、耐热性差；当用PEG6000作基质时，流动性、硬度、耐热性较好，但滴丸光泽度、黏度不好，且易拖尾。为解决滴丸的这些问题，可将PEG4000和PEG6000适当混合[12]。经过反复试验，最终发现当两者比例为1:4 时最好（表 2）。

由于原料药特殊的理化性质，当药物与基质在熔融状态时，因药物与基质的密度不一样，若比例不当时会产生一定的分层现象。因此，本试验采用6种药物与基质的配比制备的滴丸，结果发现，当药物与基质的比例≤1:9时，滴丸的滴速与下沉速度适中，滴丸成型性较为理想，所得滴丸为圆球型，表面光滑，色泽一致。结合药物的含量与使用情况，选择药物与基质的比例为 1:10（表 3）。

以植物油为冷却剂滴制滴丸，进行最佳工艺设计[13]（表4）。滴丸的质量考核项目可采用外观质量的指标，如硬度、圆整度、拖尾等进行判定。硬度由软至硬分为l～5级，圆整度由不圆整至圆整共分为1～5级，拖尾情况由差至好分为1～5级。外观质量评分为三者评分结果之和。但这种指标往往带有一定的主观性，不能全面反映滴丸的质量。因此我们还需采用一些较为客观的定量指标，如溶散时间、丸质量差异进行判定。滴丸溶散时间按《中国药典》2015年版一部崩解时限项目来进行。进行综合评分计算，综合评分=[（丸质量差异/最大丸重差异）+（溶散时间/最大溶散时间）+（外观质量/最大外观质量）]/9，其数值越小越好[14]。丸质量差异检测为取20粒滴丸，称定其质量，并计算变异系数。

由表5可知，正交试验中各因素重要性为A＞D＞B＞C，即滴距＞冷凝温度＞温度＞滴速。由于三十烷醇在85～90℃时有可能因温度稍显过高而影响其稳定性，滴速中等时可加强其控制性，为中试做好准备，同时结合云南地区气候特点，常温冷凝水通常不会达到25～30℃，为节约经济，将冷凝水温度定为10～15℃，即三十烷醇滴丸最佳滴制工艺为A1B2C2D2，即滴距3 cm，温度 80～85℃，滴速 30滴/min，冷凝温度 10～15℃。

滴制过程中滴距过大，液滴容易被跌散，从而产生细小颗粒，滴距太小，液滴来不及收缩进入冷凝液，滴丸容易产生拖尾或不圆整，不能很好地成型；滴制口径的大小也直接影响滴丸的大小及成型，口径过小，容易堵塞滴口，口径过大，液滴不容易收缩成丸；冷凝柱高度不够，在结丸器中易出现粘连、结团。正交试验结果及方差分析见表5、6。

以最佳滴制成型工艺条件，验证三十烷醇滴丸滴制试验3次。按处方比例PEG4000∶PEG6000=1:4，三十烷醇:基质=1∶10，称取 PEG4000、PEG6000 与药物混匀，倒入滴制罐中，滴距3 cm，温度80～85℃，滴速30滴/min，冷凝温度10～15℃，以精制玉米油为冷凝剂，进行滴制，检验结果见表7。

十烷醇滴丸三次验证结果表明，滴丸外观质量好、溶散时限均在30 min内、变异系数小、成品率稳定，工艺是稳定可行的。

由于滴丸的成型性和质量受滴速、滴距、药液温度、冷凝液种类及温度等多种因素的影响，因此，在优选滴丸制备工艺时，难以用单一指标来衡量，必须综合考察多种指标。本实验采用正交试验优选制备工艺时，采用可量化指标的溶散时限与丸质量变异系数，以及滴丸的硬度、圆整度、拖尾在内的外观质量的评分来综合评定工艺的优劣，结果更加合理、可信。

在滴丸的滴制过程中，滴丸成型性的好坏取决于滴丸的内聚力是否大于药液与冷凝液间的黏附力。本实验选用的冷凝液为植物油，所制滴丸成型良好，此外，冷凝液的种类、黏度、密度也会影响滴丸的圆整度。冷凝液的黏度、密度越大，滴丸沉降越慢，滴丸也易变成扁圆形，精制玉米油经济、易得，且对环境污染小，是理想的冷凝液[15]；经过多次试验研究，在三十烷醇滴丸制备过程中，选用的基质为PEG6000:PEG4000=4:1，三十烷醇与基质的重量比为1:10，冷却剂采用精制玉米油，冷凝液温度为0℃左右，熔融液的保温温度为85～90℃，滴管口径在 1.4～1.6 mm，滴距为 5 cm，为最佳制备工艺条件。在此工艺条件下制备的滴丸，圆整度好，重量差异小，色泽光滑均匀，质地软硬适中，成型率高。

肿瘤是危胁人类健康的巨大杀手。据统计，到2012年，国内肿瘤中标率为191.89/10万[16]。抗肿瘤药物具有复杂的药理学特征，治疗窗狭窄、剂量毒性曲线陡峭，是一类高风险药物[17]，常常发生严重的不良反应，主要表现为对机体消化系统、神经系统、血液系统等的损害[18]，使本就罹患肿瘤的患者更加雪上加霜。三十烷醇具有良好的抗肿瘤活性和安全性[19]，对人体安全无毒。但由于其特殊的理化性质，其溶解度和生物利用度都较低，这也在很大程度上制约了三十烷醇的成药性，给新药研发带来一定难度。滴丸的制备主要利用固体分散技术，药物以分子、微晶等形态高度分散于基质中，药物的溶出速度会随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使表面积增加，可以加快药物的溶出速度，能使药物有效成分与黏膜表面充分接触，具有溶解速度快、作用迅速、生物利用度高等优点[20-21]，这在一定程度上解决了三十烷醇口服吸收困难的问题。

此方法与传统方法比较，具有设备简单、易操作、工序少、成本低、效率高等特点，适合连续化生产，并在一定程度上拓宽了滴丸的工业化生产，在临床应用方面也具有一定的实际价值。后续还将对原料药和制剂在药效学与生物利用度上进行对比，推进系统全面的研究。

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Study on preparation process of 1-Triacontanol Dropping Pills

WU Hong-ping FAN Xian-e LI Lai-weiSUN Ji-fu DUAN Yin ZHANG Wei▲
Research and Development Department,Kunming Longjin Pharmaceutical Co.,Ltd.,Yunnan Province,Kunming 650503,China

[Abstract]Objective To determine the optimum preparation process of 1-Triacontanol Dropping Pills.Methods 1-Triacontanol Dropping Pills were prepared by PEG 4000 and PEG 6000 as excipient,proportional fluid wax and vegetable oil were used as condensate.Single factor test was used to screen the mass ratio of matrix and condensate.The L9(34)orthogonal test was used to screen the drug-soup temperature,condensate temperature,dropping distance,dropping speed and to decide the best preparation process.Results m(PEG4000):m(PEG6000)=1:4,m(API):m(matrix)=1:10,the temperature of drug was 80～85℃,the dripping speed was 30 drops per minute,the condensate temperature was 10～15℃,the dropping distance was 3 cm were the optimum preparation technology of 1-Triacontanol Dropping Pills.The preparation of the Drop Pills had a good roundness,a good hardness and a uniform color.Conclusion This method is feasible for the preparation of 1-Triacontanol Drop Pills,which is in accordance with the quality of the Dropping Pills in Pharmacopoeia of the People′s Republic of China(2010 edition).

[Key words]1-Triacontanol Drop Pills;Preparation process;Single factor test;L9(34)orthogonal test

[中图分类号]R945.14

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）09（c）-0004-04

（收稿日期：2017-06-16 本文编辑：孟庆卿）

[作者简介]武鸿萍（1979-），女，本科，工程师，研究方向：新药研发

▲通讯作者：张伟（1973-），男，本科，正高级工程师，云南省政府特殊津贴，云南省技术创新人才，昆明市学术技术带头人