吴志伟 蔡 俊 陆网坤 马 德 侯 娟

江苏省靖江市人民医院肿瘤内科，江苏靖江 214500

[摘要]目的 探讨阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的临床效果和安全性。方法 选取2015年12月～2017年2月在我院肿瘤内科住院治疗的28例晚期胃癌患者，随机分为观察组和对照组，各14例。观察组采用阿帕替尼联合替吉奥二线治疗，治疗方法为阿帕替尼500 mg口服，1次/d，替吉奥胶囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停药1周，21 d为1个周期，至少完成4个周期治疗。对照组仅给予替吉奥胶囊单药二线化疗，治疗方法为替吉奥胶囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停药1周，21 d为1个周期，至少完成4个周期治疗。比较两组患者的治疗效果、营养状况、生活质量和不良反应。结果 观察组的总缓解率和疾病控制率分别为21.4%和92.9%，显著高于对照组的7.1%和71.4%（P＜0.01）。治疗后，观察组的生活质量显著低于对照组（P＜0.01），营养状况评分情况显著优于对照组（P＜0.05）。观察组的胸闷、高血压、蛋白尿、食欲下降、恶心呕吐、周围神经毒性和血红蛋白减少不良反应的发生率显著高于对照组（P＜0.01或P＜0.05）。结论 阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的临床效果较好，但其不良反应较多，且可能降低患者的营养状况和生活质量，其临床应用需综合考虑慎重选择。

[关键词]阿帕替尼；替吉奥；晚期胃癌；不良反应

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，发病率较高，由于其发病隐匿，早期临床症状不明显，因此绝大部分患者就诊时往往已是晚期胃癌，失去了手术的机会，严重影响患者的生活质量和预后[1]。对于晚期胃癌患者只能采用保守治疗和姑息化疗的方法，以期提高患者的生活质量并延长其生存期[2]。目前一线的晚期胃癌化疗方法包括曲妥珠单抗、单药氟尿嘧啶和两种药物或三种药物联合用药等，但临床尚缺乏统一的治疗标准[3]。阿帕替尼是一种新型的小分子抗血管生成靶向口服药物，主要是通过抗VEGFR-2细胞内的ATP；抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成；替吉奥是一种临床常用的氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，包括替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾三种[4]。本研究通过观察阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的临床效果、不良反应、生活质量和营养状况，以期为晚期胃癌的临床治疗提供理论依据。

选取2015年12月～2017年2月在我院肿瘤内科住院治疗的28例晚期胃癌患者，其中男22例，女6 例；年龄为 25～74 岁，平均（49.12±9.74）岁；所有患者的病理分型均为腺癌，病理检验分化程度中，低分化者23例，中分化者5例；TNM分期中Ⅲ期2例，Ⅳ期26例；其中骨转移2例，肝转移6例，淋巴结转移15例，肾上腺转移1例，其他转移4例。均为一线化疗后进展。一线化疗方案包括FOLFOX方案、DCF方案、XELOX方案等。将28例患者随机分为观察组和对照组，其中观察组患者14例，男12例，女2例；年龄26～74岁，平均（48.85±9.83）岁；低分化 12 例，中分化2例；TNM分期Ⅲ期1例，Ⅳ期13例。对照组患者14例，男 10 例，女 4 例；年龄为 25～73 岁，平均（49.33±9.74）岁；低分化11例，中分化3例；TNM分期Ⅲ期1例，Ⅳ期13例。两组患者的性别、年龄、病理分型、分化程度、TNM分期和转移情况等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有研究对象均签署知情同意书，且本研究已通过医学伦理委员会审核。

观察组采用阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103；）联合替吉奥（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150）二线化疗，治疗方法为阿帕替尼500 mg口服，1次/d，替吉奥胶囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停药1周，21 d为1个周期，至少完成4个周期治疗；对照组仅给予替吉奥胶囊单药二线化疗，治疗方法为替吉奥胶囊40～60 mg口服，2次/d，第1～14天后停药1周，21 d为1个周期，至少完成4个周期的治疗。替吉奥胶囊厂家为齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150。

治疗结束前后观察两组患者的治疗效果、生活质量评分、营养状况和不良反应。

①疗效评价参照WHO对实体瘤疗效评价的标准制定[5]，共分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展四个程度，其中总缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数，疾病控制率=（完全患者+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。

②生活质量评分采用KPS评分[6]，治疗后评分增加10分以上为生活质量得到改善，评分下降10分以上为生活质量下降，评分下降或增加＜10分为生活质量稳定。KPS评分改善率=（改善+稳定）例数/总例数×100%。

③营养状况评价采用的是营养风险筛查2002标准[7]，0分表示无营养风险；1～2分表示有营养风险，需定期检查并接受早期营养指导；3分及以上则表示营养不足，需要给予营养支持。

④不良反应评价参照WHO的抗肿瘤药物不良反应评分标准[8]，共分为0～Ⅳ度。0度为无不良反应。

所有数据采用SPSS19.0进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用 t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

观察组的总缓解率（χ2=8.367，P=0.00038）、疾病控制率（χ2=15.762，P=0.00007）显著高于对照组（P＜0.01）（表 1）。

表1 两组患者疗效的比较[n（%）]

 

与对照组比较，*P＜0.01

观察组患者的KPS评分改善率显著低于对照组（χ2=17.817，P=0.00002）（表 2）。

表2 两组患者KPS评分改善率的比较[n（%）]

 

与对照组比较，*P＜0.01

两组患者治疗前的营养状况评分情况差异无统计学意义（Z=-0.759，P＞0.05）；观察组治疗后的营养状况评分情况与治疗前比较差异有统计学意义 （Z=2.826，P＜0.01），对照组治疗前后的营养状况评分情况差异无统计学意义（Z=1.428，P＞0.05）；治疗后，对照组的营养状况评分情况显著优于观察组 （Z=-2.164，P＜0.05）（表 3）。

观察组患者的胸闷、高血压、蛋白尿、食欲下降、恶心呕吐、周围神经毒性和血红蛋白减少的发生率显著高于对照组（P＜0.01 或 P＜0.05），但两组的咳嗽、疼痛、乏力、腹泻、黏膜炎、心脏毒性、血小板下降、手足综合征和粒细胞减少的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）（表 4）。

表3 两组患者治疗前后营养状况评分情况的比较[n（%）]

表4 两组患者不良反应发生率的比较[n（%）]

研究证实阻断新生血管生成可以抑制肿瘤生长[9-10]。阿帕替尼是一种选择性抑制VEGFR酶的口服抗血管生成药，其原理是通过组织血管内皮生长因子与VEGFR结合，从而阻断丝裂原活化蛋白激酶的信号通路来拮抗血管生成[11-12]。替吉奥是一种新型的口服的抗肿瘤生物制剂，主要通过细胞毒性作用和血管抑制作用来达到抗肿瘤的效果：细胞毒性作用直接作用于肿瘤细胞，从而抑制肿瘤细胞复制；血管抑制作用则是抑制血管内皮细胞增殖来抑制新生血管生成[13-14]。这两种药物都具有抑制血管生成的作用，因此本研究采用这两种药物合用治疗晚期胃癌。

本研究结果表明，阿帕替尼联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的总缓解率和疾病控制率均显著高于对照组，证明阿帕替尼联合替吉奥二线用药具有良好的临床疗效，比单纯采用替吉奥化疗的效果更好。但对两组患者的营养状况和生活质量调查发现，阿帕替尼与替吉奥二线联合用药后患者的生活质量和营养状况显著下降，虽然这个结果可能与研究样本量小，研究时间短有关，而且本研究未进行远期跟踪调查，所以上述联合用药是否会影响患者的生存尚不明确。但对两组患者的不良反应比较发现，阿帕替尼联合替吉奥二线治疗组的患者的胸闷、高血压、蛋白尿、食欲下降、恶心呕吐、周围神经毒性和血红蛋白减少不良反应的发生率显著高于对照组，其他不良反应则无明显区别。这与樊鑫鑫等[15]的研究结果基本一致，表明两药合用虽然可以提高疗效，但不良反应和对患者生活质量、营养状况的影响也会叠加，从而导致负面影响增强，因此，阿帕替尼联合替吉奥二线用药治疗晚期胃癌患者的治疗效果虽然可以肯定，但考虑到对患者的生活质量、营养状况和不良反应的影响，其是否值得临床推广仍需进一步研究再下结论。

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Clinical study of Apatinib combined with Tegafur as second line treating advanced gastric cancer

WU Zhi-weiCAI Jun LU Wang-kun MA DeHOU Juan
Department of Internal Medicine-Oncology,Jingjiang People′s Hospital,Jiangsu Province,Jingjiang 214500,China

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the clinical effect and safety of Apatinib combined with Tegafur as second line treating advanced gastric cancer.Methods28 patients with advanced gastric cancer treated in the department of internal medicine-oncology of our hospital from December 2015 to February 2017 were selected and randomly divided into observation group and control group,each group contains 14 patients.Observation group was treated with Apatinib of 500 mg,qd,and Tegafur Capsules of 40-60 mg for oral administration,bid,from day 1 to day 14 then withdrawal for one week,and 21 days were one cycles.The whole treatment lasted at least 4 cycles.Control group only received Tegafur Capsulesas second line treatment of 40-60 mg for oral administration,bid,from day 1 to day 14,then withdrawal for one week,and 21 days were one cycles.The whole treatment lasted at least 4 cycles.The treatment effect,the nutritional status,the quality of life,and the adverse reactions between the two groups were compared after treatment.ResultsThe total remission rate and disease control rate of the observation group(21.4%and 92.9%)were significantly higher than those of the control group(7.1%and 71.4%)(P＜0.01).The quality of life in the observation group was significantly lower than that in the control group after treatment(P＜0.01).The nutritional status score in the observation group was significantly better than that in the control group after the treatment(P＜0.01).The incidence of chest tightness,hypertension,proteinuria,appetite loss,nausea and vomiting,peripheral nerve toxicity and hemoglobin reduction in the observation group were significantly higher than those in the control group (P＜0.01 or P＜0.05).ConclusionThe effect and toxicity of Apatinib combined with Tegafur as second line treatment of patients with advanced gastric cancer is better,but it has more adverse reactions,and may reduce the patients′nutritional status and quality of life,thus its clinical application should be considered carefully.

[Key words]Apatinib;Tegafur;Advanced gastric cancer;Adverse reaction

[中图分类号]R735.2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）08（b）-0069-04

（收稿日期：2017-05-24 本文编辑：许俊琴）

[作者简介]吴志伟（1980-），男，汉族，江苏靖江人，硕士，主治医师，研究方向：恶性肿瘤的化疗、分子靶向治疗及免疫治疗