刘 丹 李晶晶▲

河南中医药大学第一临床医学院，河南郑州 450000

[摘要]复发性流产（RSA）一般指与同一配偶在孕20周前连续发生2次或2次以上的自然流产，是妊娠期最常见的并发症之一。其病因主要包括染色体、解剖结构、内分泌、感染、遗传因素、免疫因素和血栓前状态等，但接近50%～80%的复发性流产患者病因尚未明确，目前较多学者认为不明原因的RSA与免疫因素密切相关。本文通过对免疫因素的发生机制和治疗进展进行综述，为URSA的治疗提供新思路。

[关键词]复发性流产；免疫；发生机制；治疗

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）即反复性自然流产，一般指与同一配偶在孕20周前连续发生2次或2次以上的自然流产。流行病学调查结果显示育龄妇女连续发生两次流产后再次成功妊娠的概率约为75%。连续三次约为70%，四次以上的成功率仅为50%[1]，是妊娠期最常见的并发症之一。

复发性流产的病因较多，包括染色体、解剖结构、内分泌、感染、遗传因素、免疫因素和血栓前状态等，但50%～80%[2]的复发性流产患者病因尚未明确，即不明原因的复发性流产（URSA）。目前较多研究认为URSA的发生与免疫因素关系较密切，主要是由于母体本身对胎儿携带的来自父方的异种抗原的免疫耐受格局被打破，并由此产生的免疫攻击所致。以下对同种免疫因素介导的RSA的发生机制及治疗进展进行综述。

1.1 封闭抗体

封闭抗体理论由母胎之间的同种免疫理论发展而来，是人类白细胞抗原（HLA）、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原（TLX）等刺激母体免疫系统，所产生的一类IgG型抗体[3]。近年来研究认为封闭抗体的缺乏是导致URSA的重要因素之一[4]，其主要作用是封闭母体的T淋巴细胞等对胚胎抗原的免疫攻击，进而形成母体对胚胎抗原的免疫耐受。有研究表明复发性流产患者的TLX抗独特性抗体水平明显低于正常妊娠者[5]。

1.2 白细胞抗原

已知的人类白细胞抗原包括G、E和F，与机体免疫应答的发生关系密切，同时在接受胎儿这种半同种移植体时发生协同作用。HLA-E抗原位于第六号染色体多臂，分为Ⅰ类，Ⅱ类和Ⅲ类，其中Ⅱ类的HLADR、HLA-DQ抗原及其抗体与妊娠期母胎之间的免疫耐受有密切关系，由于基因的复杂多变性，通常情况下，HLA的个体相容性极差，但在孕期时由胚胎带来的父系HLA-DR、HLA-DQ抗原可使母体产生一类特异性抗体（MLR-Bf），主要作用在于抑制母体对胚胎的免疫应答。而反复流产的患者，母胎的HLA抗原相容性明显增高，从而导致MLR-Bf的减少而出现细胞毒性对胚胎的杀伤作用[6]；有研究表明，HLA-G的表达下调，也会促使免疫细胞发挥杀伤作用，最终导致反复出现的自然流产[7-8]，王小红等[9]研究发现子痫患者前期胎盘组织HLA-G的表达明显下降，可能导致胎盘的着床和供血不足。同时HLA-G在调节Th1/Th2细胞因子的平衡方面具有重要作用[10]。

1.3 Th1/Th2细胞因子

人体的细胞免疫和体液免疫可通过免疫细胞分泌的细胞因子来调节，而人体免疫反应的成功发生与Th1/Th2细胞因子的平衡关系密切。Th1以分泌IL-2，IFN-γ 及 TNF-α、TNF-β、IL-12等细胞因子介导免疫杀伤作用，Th2 主要分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 及IL-13等细胞因子介导B淋巴细胞抗体的生成。Romagnani[11]研究发现，Th1的比例及活性上升在同种免疫因素介导的复发性流产中存在重要意义。当妊娠发生时[12-13]，正常孕妇的母胎界面主要表达Th2，增强母胎之间免疫耐受的同时抑制Th1对胚胎滋养层细胞的细胞毒作用，避免免疫损伤和胚胎丢失；而RSA患者的母胎界面主要表达Th1，对胎儿出现免疫反应和局部炎症反应，直接或间接的损害着胚胎的着床和生长。

1.4 细胞凋亡

细胞凋亡主要指母胎界面存在凋亡因子Fas与其配体FasL、TRAL与其受体TRAL-R相结合等介导细胞凋亡的过程。细胞凋亡增加可能是RSA发生的一个重要病理过程。研究发现，复发性流产的患者Fas/Fasl凋亡机制发生异常，Fasl表达下降，无法使外周血中的淋巴细胞凋亡，从而对胚胎发动免疫攻击而导致流产[14]。亦有文献表明Th17细胞亚群分泌的肿瘤坏死因子 α（tumornecrosis factor α，TNF-α）通过与其受体TNFR结合，进而激活PI3K/Akt信号通路[15]，诱导抑制细胞的凋亡，产生母胎之间的炎性排斥反应而导致流产。另外，杜宏英等[16]研究显示，URSA患者绒毛组织中miR-155呈低表达，miR-155可能通过调节凋亡分子的表达参与复发性流产的发生和发展。

1.5 NK细胞

NK细胞作为一类独立的淋巴细胞，存在于外周血中，随血液循环至全身，无需致敏抗原介导即可直接杀伤靶细胞， 主要分为 CD56+、CD56-和 CD56+、CD56+两种亚型，妊娠期时母体外周血中NK细胞表达以CD56+、CD56-为主，主要杀伤异常细胞；而蜕膜中的NK细胞则以CD56+、CD56+为主，主要通过分泌细胞因子和生长因子，诱导局部免疫抑制反应，启动免疫保护机制。有研究表明，NK细胞的功能和数量异常是导致复发性流产的重要原因之一[17]。Emmer等[18]研究表明，妊娠前RSA患者和正常组对比NK细胞的数量和毒性相近，但RSA患者在孕早期NK细胞CD56+、CD16+数量上升，CD56+、CD16-数量减少。林其德[19]研究表明，蜕膜组织中 CD56+、CD56+的数量与RSA的发生风险成正相关，Matsubayashi等[20]亦证明了妊娠的成功率与母体外周血中NK细胞的杀伤活性成负相关。

1.6 其他

另外，有研究表明血管内皮因子、抗甲状腺抗体、叶酸代谢酶基因突变及来自父方的精子遗传物质的异常等因素均可导致复发性流产的发生，但机制尚未完全明确。

2.1 主动免疫治疗

主动免疫疗法治疗同种免疫型RSA目前尚未有一个统一的标准，包括治疗的剂量、次数和时间等，但方法基本类似。由于使用淋巴细胞方法简便、副作用少，目前多数研究中心均使用淋巴细胞进行主动免疫的治疗和研究，淋巴细胞免疫治疗[21]是指利用第三方无血缘关系的淋巴细胞，诱导母体产生足够水平的BA，以达到对胚胎免疫保护的目的。罗晓红等[22]通过对反复自然流产患者免疫治疗前后封闭抗体变化的研究表明了淋巴细胞主动免疫治疗能提高RSA患者IgG抗体的阳性率及再次妊娠的成功率；刘晓芹等[23]研究表明免疫因素导致的复发性流产患者中封闭抗体阴性率较高，给予淋巴细胞主动免疫治疗安全性高，并且封闭抗体阳性率较高；郭碧辉[24]研究显示淋巴细胞的主动免疫治疗，可以提高复发性流产患者的妊娠率，并对改善Th1/Th2的平衡有重要作用。

2.2 中医药治疗

周艳敏[25]研究显示补肾活血方对提高复发性流产患者的封闭抗体水平，促进封闭抗体阳性转化方面与西医主动免疫治疗比较没有差异。金丽华等[26]研究表明补中益气汤对于提高患者的BE-A b1、BE-A b2效果明显，且补中益气汤与淋巴细胞体外诱生免疫疗法治疗RSA患者的临床疗效相近。中医药治疗由免疫因素导致的复发性流产疗效显著，且治疗方法简便无痛苦，未来前景较好。

2.3 联合治疗

越来越多的研究显示，多种手段联合淋巴细胞治疗能取得更好的疗效。陆元庆等[27]通过IVIG联合LIT治疗复发性流产，较单独应用IVIG能更有效地改善体内免疫状态，提高妊娠成功率；孙晶[28]研究表明中药补肾健脾法联合免疫疗法较单一免疫疗法能更有效刺激RSA患者产生封闭抗体，显著提高妊娠成功率。陈延斌等[29]研究表明主动免疫治疗联合地屈孕酮片治疗效果明显优于单纯主动免疫治疗，并可以有效阻止BA阴性所致RSA的发生。

反复性自然流产给患者及其家属均带来极大的创伤，随着生殖免疫学的飞速发展，近年研究认为，大多数URSA是由免疫功能异常引起[30]，但对其发病机制的研究及治疗尝试仍是本领域的难点和热点，随着中医药的发展，运用中医药手段治疗URSA成为新的方向，从既往研究来看，运用中医药辨证论治是否能够发挥更好的疗效值得我们进一步去研究。

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The research progress in immune factors pathogenesis and treatment correlating with recurrent abortion

LIU Dan LI Jing-jing▲
The First Clinical Medical College of Henan University of TCM，Zhengzhou 450000，China

[Abstract]Recurrent abortion is generally refers to with the same mate in 20 pregnant weeks ago continuous 2 times or more than 2 times of spontaneous abortion,is one of the most common complications of pregnancy.Etiology mainly includes the chromosomes，anatomical structure,endocrine,infection,genetic factors,immune factors and thrombosis before state,but close to 50%-80%the patients with recurrent abortion etiology has not been clear,now think more unexplained RSA is closely related to immune factors.This article through to the mechanism of immune factors and treatment progress were reviewed,provide new way for the treatment of URSA.

[Key words]Recurrent spontaneous abortion;Immunity;Etiology;Therapy

[中图分类号]R714.21

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）07（b）-0017-03

（收稿日期：2017-04-19 本文编辑：崔建中）

▲通讯作者