张 瑜 肖纯凌▲

沈阳医学院环境污染与健康重点实验室，辽宁沈阳 110034

[摘要]大气污染物是由自然和人类活动所产生的各种固态和液态颗粒状物质的总称，易于吸附空气中悬浮的金属离子、无机成分、有机成分、生物物质等。当其进入呼吸道后，吸附在黏膜上，引起呼吸道微生态的异常改变。甲型链球菌等口咽部正常菌群减少或外籍菌入侵，能够打破微生态平衡，引起呼吸道感染。应积极探究呼吸道菌群之间的相互拮抗作用，选取有益菌制成微生态制剂，倡导益生菌治疗。本文就大气污染物的主要组成及其理化性质、大气污染与人群呼吸道疾病的流行病学调查、机体呼吸道微生态改变的预测、大气污染对呼吸道疾病的影响、大气污染对呼吸系统的影响趋势、呼吸道菌群益生菌的探索进行综述。

[关键词]大气颗粒物；呼吸道微生态；甲型链球菌；呼吸道感染；益生菌

大气污染物是由自然和人类活动所产生的各种固态和液态颗粒状物质的总称，易于吸附空气中悬浮的金属离子、无机成分、有机成分、生物物质等。近年来，大气污染伴随工业化的飞速发展而加剧。本文就大气污染物的主要组成及其理化性质、大气污染与人群呼吸道疾病的流行病学调查、机体呼吸道微生态改变的预测、大气污染对呼吸道疾病的影响、大气污染对呼吸系统的影响趋势以及呼吸道菌群益生菌的探索进行综述。

大气污染物是由于植被破坏、土质疏松形成扬沙天气肆虐、汽车尾气、冬季供暖、工业废气随意排放、秸秆燃烧、建筑粉尘等自然和人类活动作用下形成，是各种固态和液态颗粒状物质的总称。若其悬浮在空中，可使能见度＜10 km，导致空气中普遍存在混浊现象的天气状况，且在大中城市呈不断上升趋势，已经成为严重威胁人类健康的环境问题[1-2]。从2002年开始，世界卫生组织在《世界卫生报告》中明确指出室内空气污染与糖尿病、胆固醇过高症、高血压以及肥胖的发生等共同列为人类健康的十大危险因素[3]。目前，大气污染物主要分为大气颗粒物 （PM10、PM2.5）、较大阳离子 （Na＋、NH4＋、K＋、Ca2＋和Mg2＋）、 较大阴离子（Cl－、NO3－和SO42－）和挥发性有机化合物[苯系物、苯并（a）芘]。美国环境保护署（EPA）将以上几种污染物定义为常见污染物，也被称为标准污染物[4]。

影响人类身体健康的主要污染物包括大气颗粒物（PM2.5、PM10）、SO2、NOX，其中大气颗粒物化学组成复杂且危害较大，是人体健康、大气可见度和空气质量的重要影响因子[5]。根据其存在状态也可分为气态和气溶胶两类，气态污染物主要包括SO2、NOX、CO和Oadb。气溶胶被称为大气颗粒物，按照空气动力学直径分成4类，总悬浮颗粒物（total suspended particulates，TSP）、可吸入颗粒物（IP；PM10）、细颗粒物（fine particle，fine particulate matter；PM2.5）、超细颗粒物（ultrafine particle；ultrafine particulate matter；PM0.1）[6]。大气颗粒物中PM10被WHO称为可入胸部的颗粒物，PM10对健康的风险是由于碳质和金属部分构成，其可溶性无机化学成分的浓度与呼吸和循环系统疾病而入院的关系密切相关。PM2.5的粒径小、比表面积大，易于吸附空气中的有毒有害物质，Pooley与Gibbs定义其为可入肺的颗粒物，其组成成分包括金属镍，随人呼吸进入气管和支气管，再进入到肺泡上皮细胞和血液中，引起局部炎症氧化应激反应，导致炎性介质（IL-6、IL-8、TNF-α等）释放入血从而进行全身效应与炎症，增加心血管疾病发生的风险[7-8]。大气污染物对呼吸系统损害主要依靠其表面吸附的化学物质。可溶性无机成分暴露与呼吸和心血管疾病引起的死亡之间具有相关性，但不同地区的颗粒的化学成分也不相同[9]。不同化学成分所引起的生物效应可能是由于颗粒物的各种特性例如质量、尺寸、表面积导致，所以在大气污染颗粒物的研究中要考虑物理和化学性质，并且数据作用不同的统计方法分析，其结果比较也存在困难，因此不同的健康风险与大气颗粒物的浓度和化学成分相关，收集并分析其内部馏分，有助于建立更具选择性的污染控制政策以及控制与发病率、死亡率关系更显著的化合物的具体排放源的政策。

正常情况下，健康人呼吸道存在着不同种类和数量的微生物，其在鼻、咽、喉等部定居，多达21个菌属200多个菌种，这些菌种成为人体上呼吸道固有“正常菌群”[10]。鲁辛辛等[11]查明了健康人口咽黏膜菌群的密集度：常见7～8个菌属，13～16个菌种，其中以甲型链球菌（α-Hemolytic strep-tococcus，简称“甲链”）为主（占40%～60%），其他分别为奈瑟菌属（20%～30%）、棒状杆菌属（5%～10%）、葡萄球菌属（4%～8%）、厌氧链球菌群和梭杆菌属（0%～40%）。健康婴儿口咽部黏膜共有6种菌属，包括棒状杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、差异球菌属、嗜血杆菌属、莫拉菌属。甲型链球菌是口咽部优势菌群，重污染区低于轻污染区，而且重污染区致病菌高于轻污染区，导致寄居在人体表和外界相通的腔道的微生物与微生物、微生物与人体以及微生物和人体与外界环境相互依存、相互制约的环境遭到破坏。正常菌群通过纤毛摆动、相互竞争、上皮细胞不断更新和刺激局部免疫球蛋白等维持呼吸道健康以及对抗病原体，保护机体免受致病菌侵袭[12]，因此说明大气污染可使健康人口咽部正常菌群失衡。

随着微生态学的研究进展，可以根据其研究目的选择不同的动物模型包括无菌动物、基因敲除动物、斑马鱼以及线虫等，可以分别控制实验中的遗传因素和微生物因素，进而有效达到研究菌群对宿主作用的分子机制的目的[13-15]。有实验显示，给大鼠染毒染尘后口咽部菌群种类数量都出现明显变化[16]，口咽拭子检查分泌物发现菌群种类数量增多，口咽部理化性质发生改变，导致呼吸道菌群失衡，寄生在呼吸道的正常菌群遭到破坏，这使得条件致病菌增多，进而引起呼吸系统疾病，甚至可威胁生命。这些都提示大气污染可导致呼吸道菌群改变及致病菌丰度和密度的增加；优势菌以致病菌为主，出现定位、定性、定量的改变，也证明长期生活在环境污染的空气中会使机体呼吸系统疾病易感性增强[16]。大气污染对呼吸道确有损伤作用，机体微生物群中原籍菌的优势菌下降或消失，外籍菌超过一定数量，导致微生态平衡遭到破坏。人体受致病菌群的感染不仅取决于病原微生物自身的性质与特征，更取决于人体内环境的微生态平衡以及这种平衡对人体免疫系统的激活及应答反应。

每年，我国由于城市大气污染而引起的呼吸系统门诊病例逐年增加，大气污染造成的环境破坏与呼吸道疾病的损失在我国GDP指数中所占的比例已呈现上升状态，特别是在对敏感人群，如儿童和老人[17]。呼吸道疾病[如咳嗽、哮喘、呼吸困难、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺功能降低、支气管炎等]已成为当今危害人类健康的常见且重要的疾病之一，研究其致病机制及影响因素能够为及时采取有效的科学防治措施奠定理论基础[18]。大气颗粒物数量和浓度的不断增加，将直接导致大气能见度不断降低，诱发呼吸系统出现微生态失调，微生物发生定位、定性或定量的改变，微生物系统的生物屏障作用被削弱，外籍菌或致病菌入侵、定植、繁殖。呼吸道微生态系统由生理性作用转变为病理性作用，形成抗原，启动机体的免疫系统，刺激机体，产生抗体、免疫复合物等发生免疫应答。当自身免疫应答不能抵御病原微生物群落的改变时不仅可引起肺损伤，随血液循环还可以引起机体免疫变态反应与氧化应激从而导致呼吸系统、循环系统和消化系统的系统性炎症反应及DNA的损伤，介导脏器损伤[19-20]。

呼吸系统疾病是一类影响人类健康的常见疾病，其中COPD的发病机制与氧化应激有关。有害颗粒和气体诱发的肺部炎症以及促发氧化应激反应形成COPD。据估计，到2020年其将成为引起全球总死亡的第三主因和造成身体残障的第五主因，但其发病机制尚不完全明确，大气颗粒物只作为其促发因素，是否致病与个体差异有关[21]。随着大气污染、全球变暖，可吸入颗粒物浓度与呼吸系统疾病的发病率和死亡率关系密切且呈正相关，尤其是与呼吸系统疾病和心脏病[22-26]。长期暴露在大气污染物下，首先会损害人体的呼吸系统，同时影响人体的心血管系统、免疫系统，甚至引起人体遗传物质的损伤[27]。大气污染对人体各大系统确实存在危害，但其是通过怎样的过程致使人体内环境紊乱?这其中存在个体差异。对于不同个体危害严重程度不同，对大气污染颗粒物的吸入敏感程度不同，累计部位亦不尽相同。

国家的繁荣富强和工业化生产总值的提高，一方面切实保障了人们日益增长的物质文化需求，但另一方面所带来的汽车尾气、雾霾和大气污染物等已经影响了人们的生活健康。如今所提倡的益生菌治疗是指益生菌（Probiotics）的协同有益菌、营养特性以及免疫特性，其存在于呼吸系统、人体肠道、生殖系统内，是能产生健康功效，达到改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性微生物[28]。现如今，肠道益生菌与阴道益生菌的研究已经大范围开展，并且取得了相应的成效。胃肠道炎症以及抗生素滥用引起的腹泻、幽门螺杆菌感染均可通过益生菌治疗而恢复肠道内菌群平衡，增强免疫功能。由此可见，呼吸道中的益生菌也可以发挥其独特功效，成为呼吸道菌群平衡的屏障。大气污染对呼吸道微生态失衡起着决定性作用，呼吸道优势菌数的减少导致呼吸系统疾病逐渐严重。口咽部黏膜的正常菌群以甲型链球菌为主，并能有效拮抗一些致病菌或外籍菌的异常定植和繁殖，起到屏障作用，而且作为上呼吸道的益生菌可通过生物夺氧、菌群调整、生物拮抗达到防治上呼吸道感染的作用[29]。肖纯凌等[30]应用微生态学原理筛选出对呼吸道黏膜有保护作用的生理性优势菌株制成微生态制剂，为大气污染对呼吸道的菌群改变及呼吸道感染的防治开辟一条新途径。但临床上仍旧存在针对上呼吸道感染患者滥用抗生素的现象，不仅破坏了患者的微生态平衡，引起耐药菌株的产生增加，而且患者还可能出现药物过敏和其他毒副作用，同时也增加了患者的医疗负担[31]。有研究显示，甲型链球菌对青霉素所致上呼吸道微生态失调以及对实验中小鼠口咽部菌群有调节作用，期望能从微生态角度阐释微生态制剂在防治上呼吸道感染方面的作用机制[32]。有动物实验显示，口服某种乳酸杆菌对呼吸道的变态反应有调节作用[33]。通过对使用机械呼吸患者的实验研究显示，服用乳酸杆菌组患者较服用安慰剂组患者发生呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）的患病率显著降低，并且使用抗菌药物治疗VAP时间显著缩短，而且发现给予鼻饲乳酸菌制剂组的患者可以延缓呼吸道感染假单胞菌，并未发现使用益生菌的相关不良反应[34-35]。呼吸道优势菌是否都是益生菌尚未可知，但有些有益于呼吸道的菌群制剂用于动物及人类都取得了相应的疗效，因此改善菌群动态平衡对呼吸道微生态恒定至关重要。

研究显示，当人出生的时候，呼吸道微生物检测就可以预测有无患支气管肺发育不良的风险，可以预防呼吸道疾病并且有益于肺的发育[36]。在超低出生体重儿中，细菌定植模式如果出现乳酸杆菌数量的增加，则具有保护性作用；若出现早期的呼吸道菌群失衡则是支气管肺发育不良（BDP）的前兆。大气污染引起的呼吸道菌群失调可能会引起肺疾病。由于个体差异，疾病的发病机制是否与菌群失调有关也是正在研究的问题。我国对呼吸道微生态的研究尚少，应该加强对大气环境的监控，微生态制剂的广泛应用可以给呼吸道疾病的防治提供新的有效手段。对呼吸道益生菌制剂进行深入研究，有助于及时调节对呼吸道微生态菌群的保护。益生菌的疗效也是因人而异，因环境而异，所处环境不同，机体内环境状态不同对益生菌的吸收或排斥亦不同。不同益生菌效果强弱不同，相同益生菌效果对不同个体调节平衡也不尽相同。益生菌之间的协同作用与拮抗作用也尚需研究。但随着科学研究与科学技术的深入，分子生物学、免疫荧光标记技术的不断成熟，其成分可以被标记用于试验中，以观察是否具有促进呼吸道菌群平衡的作用，进而达到治疗效果。

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Research advances on the change and regulation of airway micro-ecology in air pollution

ZHANG Yu XIAO Chun-ling▲
Key Laboratory of Environmental Pollution and Health,Shenyang Medical College,LiaoningProvince,Shenyang 110034,China

[Abstract]Air pollutants are varieties of solid and liquid particulate matter generated by natural and human activities. The pollutants are easy to absorb the air suspended metal ions,inorganic components,organic ingredients,biological substances,etc..When entering into respiratory tract and adsorbing on the mucous membrane,it causes abnormal changes in the respiratory tract micro-ecology.A reduction in the normal flora of the mouth,such as Streptococcus type A,or the invasion of foreign bacteria,can break the micro ecological balance,causing respiratory infections.The mutual antagonism between the respiratory tract flora should be beneficial to actively explore,and Probiotics should be selected,Probiotics treatment should be initiated.In this paper,the main atmospheric pollutant composition and physicochemical properties, atmospheric pollution and human respiratory disease epidemiology,the respiratory tract microecology change predictiont, the influence of air pollution on the respiratory system,the influence trend of air pollution on respiratory system and the exploration of respiratory tract flora probiotics were reviewed.

[Key words]Airborne particulate matter;Respiratory microenvironment;Streptococcus type A;Respiratory tract infection; Probiotics

[中图分类号]R122.7

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）04（c）-0012-04

（收稿日期：2017-02-28 本文编辑：祁海文）

[基金项目]辽宁省沈阳市科学技术项目（F14-181-1-00）

[作者简介]张瑜（1992-），女，汉族，辽宁沈阳人，2016级在读硕士研究生，研究方向：大气污染与呼吸道微生态学研究

▲通讯作者：肖纯凌（1964-），女，汉族，辽宁沈阳人，教授，博士，博士生导师，研究方向：环境与健康及机体微生态学研究