邹岩明1姚元英2李荣3辛辉4▲

1.山东省威海市威海卫人民医院心内科，山东威海264200；2.山东省威海市环翠区妇幼保健院儿科，山东威海264200；3.青岛大学医学院心电图室，山东青岛266000；4.青岛大学医学院附属医院心内科，山东青岛266000

[摘要]目的观察瑞舒伐他汀联合普罗布考治疗动脉粥样硬化的效果。方法收集2013年1月～2015年6月在我院治疗的冠180例心病患者作为研究对象。随机分为联合组、瑞舒伐他汀组和普罗布考组，各组均60例，治疗6个月。联合组给予瑞舒伐他汀联合普罗布考片治疗，瑞舒伐他汀组只给予瑞舒伐他汀口服，普罗布考组只给予普罗布考治疗。统计各组的治疗有效率，检测血清胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平，计算颈动脉内中膜厚度，评估三组的治疗效果。结果联合组的总有效率显著高于瑞舒伐他汀组和普罗布考组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而瑞舒伐他汀组与普罗布考组的总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。联合组治疗前后的血总胆固醇、血高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。瑞舒伐他汀组治疗前后的血总胆固醇及血高密度脂蛋白水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。普罗布考组治疗前后的血低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合组治疗后的血低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度与瑞舒伐他汀组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。联合组治疗后的血总胆固醇、血高密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度与普罗布考组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。瑞舒伐他汀组治疗后的血总胆固醇、血高密度脂蛋白、血低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度与普罗布考组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论瑞舒伐他汀与普罗布考组联合治疗可有效抗动脉硬化，较单独给药可显著提高疗效，在临床中值得推广应用。

[关键词]瑞舒伐他汀；普罗布考；冠心病；临床效果

近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病的病死率、致残率极高，已得到越来越多的重视。血脂异常是冠心病发病的危险因素之一。以往大量研究资料已表明，血脂水平异常与冠心病密切相关[1]。血脂异常对冠心病发生及严重程度在时间上有累积效应，且易致阿司匹林抵抗，从而成为冠脉病变的独立预测因子[2]，因此研究两者之间的关联、优化治疗具有重大意义。

2007年原卫生部《中国成人血脂异常防治指南》[3]以及2011年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）、欧洲动脉粥样硬化学会（European Athrosclerosis Society，EAS）血脂异常指南[4]均指出，血脂异常的首要治疗目标在于提高高密度脂蛋白，降低总胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白的水平，稳定冠状动脉的脂质斑块，防止扩大。在临床经验中，他汀类药物及普罗布考多年来均一直应用于高血脂及心脑血管疾病的治疗，其有效性和安全性经过了长期的临床检验。本研究通过监测多种临床指标，对瑞舒伐他汀及普罗布考治疗动脉粥样硬化的效果进行比较，现报道如下。

1.1 一般资料

选择山东省威海卫人民医院2013年1月～2015年6月治疗的180例冠心病患者作为研究对象，均同时合并血脂异常，主诉为心慌（97.2%）、胸闷（95.0%）、胸痛（40.0%）、心前区不适（18.3%）、憋气（14.4%）、双下肢水肿（2.2%）、呼吸困难（2.8%），持续时间为1个月～6年；查体发现心律不齐（7.5%），同时伴有高血压病史（9.4%），同时伴有高血糖病史（6.7%）；血压及血糖均可通过药物控制在正常范围内；重症者早期收入院治疗，平稳后门诊随诊。所有患者均可按医嘱用药，定期复查。排除标准：①凝血功能障碍；②在接受治疗时及检测前后应用抗炎药物治疗；③检测时发生急性感染或患者本身免疫系统存在不足；④患有血液系统疾病；⑤存在心脏基础疾病或周围血管疾病；⑥既往或本次入院血肌酐＞240 μmol/L或肾功能衰竭；⑦肝功能不全，丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶超过正常指标3倍以上；⑧合并恶性肿瘤。将入选患者随机分为联合组、瑞舒伐他汀组和普罗布考组，各60例。联合组中，男32例，女28例；年龄（60.6±7.1）岁。瑞舒伐他汀组中，男26例，女34例；年龄（61.3±7.9）岁。普罗布考组中，男30例，女30例；年龄（62.1±6.4）岁。三组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 仪器设备

采用全自动生化分析仪（贝克曼，AU5800）检测血清胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平，检测方法为酶法（重庆中元生物技术有限公司）。通过颈动脉B超（IU22飞利浦）检测颈动脉斑块变化。

1.3 治疗方法

三组均酌情给予低分子肝素、硝酸酯类、钙拮抗剂及阿司匹林等治疗，并控制其他并发疾病（合并高血压的患者服用常规降压药物，控制血压昼夜收缩压波动在100～140 mmHg之间，舒张压昼夜波动在60～90 mmHg之间；合并糖尿病患者采用口服药物或皮下胰岛素治疗，控制餐前血糖＜7.0 mmol/L，餐后血糖控制在＜11.1 mmol/L，观察期间未出现低血糖情况）。联合组给予瑞舒伐他汀（IPR PHARMACEUTICALA INCORPORATED，批准文号：20120006）联合普罗布考片（颈复康药业集团有限公司，国药准字H10960161）治疗，口服，10 mg/次，1次/d；普罗布考250 mg口服，2次/d。瑞舒伐他汀组只给予瑞舒伐他汀口服，普罗布考组只给予普罗布考治疗。三组患者用法、用量相同，治疗时间均为6个月。

1.4 疗效评价

显效：疼痛症状完全消失；有效：疼痛得到明显缓解；无效：疼痛症状无变化或者加剧。总有效=显效＋有效。采集空腹静脉血检测患者的血清胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平，分别在治疗前及治疗6个月后进行检测。治疗前后均对颈动脉内中膜厚度进行测量，≥1.0 mm为动脉粥样硬化斑块，每个部位均检测3次，取平均值。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05差异具有统计学意义。

2.1 三组临床疗效的比较

联合组的总有效率显著高于瑞舒伐他汀组和普罗布考组，差异有统计学意义（χ2=6.13、9.02，P＜0.05）。瑞舒伐他汀组的总有效率与普罗布考组比较，差异无统计学意义（χ2=0.30，P＞0.05）（表1）。

2.2 三组治疗前后相关临床指标的比较

联合组治疗前后的血总胆固醇、血高密度脂蛋白、血低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度比较。差异有统计学意义（P＜0.05）。瑞舒伐他汀组治疗前后的血总胆固醇、血高密度脂蛋白水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而血低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。普罗布考组治疗前后的血低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；而血总胆固醇、血高密度脂蛋白水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。联合组治疗后的血低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度与瑞舒伐他汀组比较，差异有统计学意义（t=10.06、6.44，P＜0.05）；而血总胆固醇、血高密度脂蛋白水平比较差异无统计学意义（t=0.09、1.05，P＞0.05）。联合组治疗后的血总胆固醇、血高密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度与普罗布考组比较，差异有统计学意义（t=4.02、6.38、4.64，P＜0.05）；而血低密度脂蛋白比较差异无统计学意义（t=1.01，P＞0.05）。瑞舒伐他汀组治疗后的血总胆固醇、血高密度脂蛋白、血低密度脂蛋白、颈动脉内中膜厚度与普罗布考组比较，差异有统计学意义（t=3.51、6.42、8.75、4.46，P＜0.05）（表2）。

冠心病是全球死亡率最高的疾病之一，是一种由冠状动脉器质性（动脉粥样硬化或动力性血管痉挛）狭窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧（心绞痛）或心肌坏死（心肌梗死）的心脏病，亦称缺血性心脏病。冠心病通常表现为心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等，给患者带来身体上的痛苦和心理上的压力，严重影响人们的生活质量。冠心病虽多发于老年患者，但随着目前生活规律变化，高油、高脂饮食，吸烟，活动量减少等危险因素的影响，目前冠心病中青年患者所占比例逐年增高。冠心病的形成由遗传因素和环境因素共同作用导致，且心血管在当前总死亡案例中所占比例较高，呈逐年上升，尤其是猝死。冠心病的发生与冠状动脉粥样硬化狭窄的程度和支数有密切关系，同时患有高血压、糖尿病等疾病以及过度肥胖、不良生活习惯等是诱发该病的主要因素。以往研究表明，若冠心病患者早期病情或危险因素无法得到有效控制，会进一步发展为心功能不全[5]，甚至危及生命。导致动脉粥样硬化发生、发展的首要脂质因素为人体胆固醇水平[6-7]，因此积极控制血脂对于预防动脉粥样硬化意义重大。

现代药理研究表明，他汀类降脂药是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂[8-9]，能够抑制机体生成内源性胆固醇，同时能够增加肝脏低密度脂蛋白受体的表达，促进肝脏对低密度脂蛋白的分解和吸收，降低低密度脂蛋白水平，从而减少脂质在心血管系统中的沉积，降低心脏疾病的发生概率。瑞舒伐他汀结构中含有一个极性甲磺酰胺基，导致其亲水性比其他他汀类强，更易被靶器官肝脏摄入。肝脏中瑞舒伐他汀的药物浓度最高，血液及其他组织相对较低[10-12]。此外，瑞舒伐他汀还能提高胰岛素水平，降低血管紧张素水平，从而使其具有抗炎，软化血管，提高心脏血供等功能。研究发现，瑞舒伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制时间及作用程度均远大于同类他汀药物，如辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀等，能通过多种机制使降低人体胆固醇水平，使胆固醇降低10%～35%，低密度脂蛋白降低45%～63%，高密度脂蛋白升高8%～14%[13]。此外，瑞舒伐他汀还能通过降低超敏-C反应蛋白水平，从而降低心血管疾病的发生风险[14-16]。

普罗布考是1977年首先在美国上市的降脂药，可竞争性抑制胆固醇合成酶HMG-CoA来抑制胆固醇合成，防止动脉粥样硬化及其并发疾病[17-18]。普罗布考为血脂调节药并具有抗动脉粥样硬化作用，降脂作用是通过降低胆固醇合成、促进其分解，使血胆固醇和低密度脂蛋白降低。另外，胆固醇逆转运机制失衡是泡沫细胞和粥样斑块形成的重要病理基础。普罗布考可改变高密度脂蛋白的性质和功能，加强载脂蛋白E的功能，提高机体的胆固醇逆转运机制。其可抑制多种炎性因子、炎性介质介导的对血管内皮的炎性损伤，抑制动脉粥样硬化因子和自由基的基因表达，改善内皮舒张功能，从而抑制泡沫细胞、逆转动脉粥样硬化斑块[19-21]。此外，普罗布考还可通过抑制烟酰胺辅酶氧化酶的活性、抑制低密度脂蛋白氧化等途径发挥其抗氧化作用[22-25]。

本研究结果显示，各组多数患者症状均有所改善，联合组优于单用瑞舒伐他汀组及单用普罗布考组。两种降脂药物在降血脂方面均有作用，联合应用效果更佳。联合组对患者症状缓解的有效率显著高于瑞舒伐他汀组和普罗布考组，联合组治疗后的血总胆固醇明显降低，血高密度脂蛋白明显升高，血低密度脂蛋白明显降低。瑞舒伐他汀组对于改善血总胆固醇及血高密度脂蛋白方面效果显著，而对降低低密度脂蛋白效果不显著。普罗布考组结果相反，对于改善血总胆固醇及血高密度脂蛋白效果不显著，但可显著降低血低密度脂蛋白水平，且在缩小动脉斑块方面，普罗布考效果优于瑞舒伐他汀。本研究结果提示瑞舒伐他汀与普罗布考两种降血脂药物相辅相成，不能完全替代，联合给药可取长补短，将疗效发挥至最大作用，既起到降低血胆固醇的作用，又能调节血低密度脂蛋白及高密度脂蛋白，最终有效抗动脉硬化，逆转斑块，较单独应用两种降血脂药，可明显缓解患者的症状，提高治疗有效率，这为临床治疗动脉粥样硬化及高脂血症提供了依据。

已有研究表明，瑞舒伐他汀及普罗布考药物用量存在个体差异[26]，但限于人力、物力等一些客观原因，本研究未能明确给予不同患者个体化的药物剂量是否效果更佳以及其他不足之处，应加大样本量，延长治疗和观察时间，研究药物剂量的个体化，并进一步研究联合治疗效果显著的药理机制。

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Clinical observation of Rosuvastatin combined with Probucol in the treatment of atherosclerosis

ZOU Yan-ming1YAO Yuan-ying2LI Rong3XIN Hui4▲
1.Department of Internal Medicine-Cardiovascular,Weihaiwei People′s Hospital of Weihai City in Shandong Province, Weihai264200,China;2.Department of Pediatrics,Maternal and Child Health Care Hospital of Huancui District of Weihai City in Shandong Province,Weihai264200,China;3.Electrocardiographic Room,Medical College of Qingdao U-niversity,Qingdao266000,China;4.Department of Internal Medicine-Cardiovascular,Affiliated Hospital of Medical College of Qingdao University,Qingdao266000,China

[Abstract]Objective To obsreve the effect of Rosuvastatin combined with Probucol in the treatment of atherosclerosis. Methods 180 cases of coronary heart disease from January 2013 to June 2015 treated in our hospital were selected and randomly divided into the combination group,the Rosuvastatin group and the Probucola group,60 cases in each group. All of them were treated for 6 months.The combined group was treated with Rosuvastatin combined with Probucol Tablets,the Rosuvastatin group was only given Rosuvastatin,the Probucol group was only given Probucol.The effective rate of each group was measured,the levels of serum cholesterol,high density lipoprotein and low density lipoprotein were detected,and the intima-media thickness of carotid artery was calculated.The therapeutic effects of the three groups were evaluated.Results The total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the Rosuvastatin group and the Rrobucol group,with significant difference(P＜0.05).There was no significant difference in total effective rate between the Rosuvastatin group and the Probucol group(P＞0.05).There was significant difference in the levels of total cholesterol,high-density lipoprotein,low-density lipoprotein and carotid intima-media thickness of thecombined group before and after treatment(P＜0.05).There was significant difference in the level of serum total cholesterol and high density lipoprotein cholesterol before and after treatment in the Rosuvastatin group(P＜0.05).There was significant difference in the level of low density lipoprotein and carotid intima media thickness in the Probucol group before and after treatment(P＜0.05).There was significant difference in the level of low density lipoprotein and carotid intima media thickness after treatment between the combined group and the Rosuvastatin group(P＜0.05).There was significant difference in the level of the total cholesterol,high density lipoprotein and carotid intima-media thickness after treatment between the combined group and the Probucol group(P＜0.05).There were significant differences in the level of total cholesterol,high density lipoprotein,low density lipoprotein and carotid intima media thickness after treatment between the Rosuvastatin group and the Probucol group(P＜0.05).Conclusion Rosuvastatin conbined with Probucol can effectively inhibit atherosclerosis,compared with a single drug,which can significantly improve the efficacy,it is worthy of promotion and application in clinical practice.

[Key words]Rosuvastatin;Probucol;Coronary heart disease;Clinical effect

[中图分类号]R543

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）04（a）-0048-05

（收稿日期：2017-02-06本文编辑：祁海文）

▲通讯作者