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[摘要]皮肤触诱发痛是指非伤害性刺激引起正常皮肤的疼痛感觉。本文对2例重度非疱疹性皮肤触诱发痛患者，予口服普瑞巴林75～150 mg，2次/日，连用2周后，缓慢停药。采用视觉模拟评分法（VAS）、睡眠干扰评分（SIS）测定治疗前后患者疼痛严重程度、睡眠质量以及治疗后药物不良反应。结果发现普瑞巴林治疗后，患者疼痛程度以及睡眠质量评分均有明显改善，无药物不良反应。普瑞巴林可以改善重度非疱疹性皮肤触诱发痛的症状，改善患者的疼痛程度和睡眠质量。

皮肤触诱发痛（cutaneous allodynia，CA）是指非伤害性刺激引起正常皮肤的疼痛感觉。常出现在头痛过程中或头痛后．在头痛高峰期出现居多，女性的CA发生率明显高于男性[1-2]。患者常疼痛剧烈，时程长，严重影响其生活质量。本研究应用普瑞巴林治疗2例重度非疱疹性皮肤触诱发痛的患者，具有良好效果且安全性较好，现报道如下。

患者，女，50岁，湖南人。因“反复头痛20年，加重5年”于2015年7月3日入我院。患者在20年前无明显诱因出现右侧头痛，呈中到重度，伴有恶心呕吐、畏光和畏声等，一般休息或睡眠后头痛可缓解。头痛在月经前后易出现，在当地医院被诊断为血管性头痛，给予止痛药物后一般可缓解。近10年来，患者头痛发作次数明显增多，5~6次/月，以全头痛为主，多为轻中度疼痛，头痛严重时伴有恶心呕吐，在当地多家医院做头部CT或MRI检查均未见异常，诊断为神经性头痛以及血管性头痛等，给予西比灵、氯硝安定、芬必得等多种药物治疗后效果不显著，同时近5年来患者出现头皮严重疼痛，白天疼痛较轻，夜间最为明显，头部碰到枕头后感觉头痛难以忍受，不停翻身，以至不能够仰卧和侧卧位休息，5年来只能背靠被子睡觉。患者起病以来，胃纳可，承认有一定心理压力。大小便无异常。既往史以及家族史无异常。

实验室检查（2015年7月5日）：未见异常。影像学检查（2015年7月5日）：CT和MRI无异常发现。神经心理量表：汉密尔顿抑郁量表得分10分，汉密尔顿焦虑量表得分8分，轻度抑郁和焦虑。

患者入院后给予普瑞巴林（辉瑞制药有限公司，国药准字，J20100102），口服，75 mg，bid；患者服用1周时间内，自述头部可放置在枕头上，能够入睡。继续服药2周后，患者的头皮疼痛和睡眠均完全改善。采用口服，75 mg，bid，隔日服用后，患者带药返回原籍。

患者，男，28岁，广州人，因“头颈部外伤后头痛，失眠2月”于2015年9月28日入我院。患者在2个月前在装修房子时不慎从3 m高处摔下，当时出现意识丧失，被送往当地医院治疗，10 d左右后苏醒，可自行行走，对当时发生的事情有部分记忆，生活可以自理，做头部和颈部CT或MRI检查均未见异常。患者出院后逐渐出现头颈部不适、头痛、心悸等，头痛呈轻到中度，以后枕部为主，无恶心呕吐、畏光和畏声等，并自觉颈部皮肤在夜间疼痛明显，较轻的触摸即引起明显烧灼样疼痛，睡眠时头部可置于枕上，而颈部不适在白天不明显，患者曾在当地多家医院就诊，给予芬必得、镇痛宁、舒乐安定、奥氮平等多种药物治疗，效果不理想，患者现在夜间睡眠仅能够背靠墙壁，今为求进一步诊治到我院就诊。患者起病以来，胃纳可，大小便无异常。既往史和家族史无特殊。

专科查体：神清，对答切题，颅神经（－），颈部有轻度压痛，无红肿以及色素沉着。四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出，共济运动、感觉未见异常。脑膜刺激征阴性。

实验室检查（2015年9月30日）：未见异常。影像学检查（2015年9月30日）：无异常。神经心理量表：汉密尔顿抑郁量表得分8分，汉密尔顿焦虑量表得分12分，轻度抑郁和焦虑。

患者入院后给予普瑞巴林（辉瑞制药有限公司，国药准字，J20100102），口服，75 mg，bid；服用3 d后，自述夜间头颈部及头痛有50%以上缓解，遂加药剂量到150 mg，bid，患者感觉头痛缓解，头颈部可以放置在枕头上，能够入睡。7 d后患者头痛症状明显好转，继续服药1个月后，患者的头皮疼痛和睡眠均完全改善。

疼痛对睡眠影响评定：睡眠干扰评分（SIS）采用11点数字等级评分（0~10），记录24 h内疼痛对睡眠的影响，其中0代表对睡眠没有影响，10代表因疼痛完全无法入睡。

皮肤触诱发痛根据刺激类型不同，可分为热痛、冷痛、压痛、擦痛；根据疼痛部位的不同，可分为头部皮肤及头部以外的皮肤异常疼痛，其中头部皮肤异常疼痛多见，头部疼痛以机械性疼痛（压痛、擦痛）为主，目前理论认为周围-中枢致敏机制是其主要发病机制。重复性的伤害刺激使突触对刺激的反应性增强，称之为疼痛敏感化（pain sensitization，PS），为突触可塑性的一种形式[3]。机体受伤后，周围神经细胞放电增多，激活脊髓或者大脑神经细胞，依次活化脑干水平多种化学递质，引起突触易化，这其中脑内多种神经介质被活化，包括一氧化氮、氨基酸类、神经肽类、神经营养因子等，共同参与了头痛的中枢敏化。

研究表明，大约80%的偏头痛患者伴有皮肤异常疼痛，偏头痛患者在头痛发作后皮肤触诱发痛逐渐加重，皮肤触诱发痛是脑干三叉神经二级神经元致敏的结果（中枢敏化）[4]。研究发现，29%的转换型偏头痛患者发生皮肤触诱发痛[5]，而发作性偏头痛仅为20%，提示转换型偏头痛表现为更加持久、广泛的中枢敏化[6-8]。病例一中患者的临床表现和体格检查、实验室检查结果等均符合转换型偏头痛的诊断标准，患者存在明显且非常严重的皮肤触诱发痛现象，而偏头痛的典型临床表现如恶心呕吐、畏光等却并不显著。病例二中患者为头颈部外伤后引起后枕部和颈部出现剧烈的皮肤触诱发痛现象，发病机制考虑为严重的脑震荡后导致脑内神经细胞出现中枢敏化，从而引起皮肤的痛觉超敏发生，其后果同第一个患者类似，表现为头枕部与枕头接触后产生剧烈的疼痛现象。

普瑞巴林是一种新型的突触前膜电压依赖性钙通道的阻断剂，能减少神经递质的释放，并通过多种途径影响中枢敏化的过程。在临床上，普瑞巴林主要用于疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经痛、肿瘤性疼痛等，同时具有抗焦虑、抗惊厥的作用，目前，普瑞巴林已被多项国际和国内的指南推荐为治疗神经病理性疼痛的一线药物[9-11]。

普瑞巴林具有亲脂性，能通过血脑屏障，可通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的亚基α2-δ蛋白，减少Ca2+内流，从而调节影响痛觉传导通路的神经递质如谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等的释放，有效地抑制中枢敏化的发生，从而达到控制疼痛的目的，能治疗神经损伤后的自发性痛、痛觉过敏和痛觉超敏[12-13]。有临床研究表明，普瑞巴林治疗带状疱疹后神经痛（PHN）及其疼痛相关睡眠障碍，可明显改善PHN患者的睡眠障碍且耐受性良好，1周即可起效[14-16]。

上述患者曾经应用过2种或以上的止痛药物（抗癫痫药物、抗抑郁药物、阿片类药物），单用或联合用药，效果均不理想。而采用普瑞巴林治疗后，先前的重度皮肤触诱发痛现象在3 d时即出现较为明显的改善，在1周时间内，改善程度均超过50%以上，在2周时间患者的临床症状完全或者接近完全缓解，提示普瑞巴林对于中枢敏化具有很强的抑制作用，从而使患者的重度皮肤触诱发痛得到有效的缓解。

[3]Burstein R，Cutrer MF，Yamitsky D．The development of cutaneous allodynia during a migraine attack clinical evidence forthesequentialrecruitmentofspinalandsupraspinalnociceptive neurons in migraine[J]．Brain，2000，123（Pt8）：1703-1709．

[7]Andersen HH，Elberling J，Sharma N，et al.P017.Ictal cutaneous allodynia does not affect pain perception in patients with migraine：a trigeminal heat stimulation study during interictal period[J].J Headache Pain，2015，16（1）：A128.

[9]Tassone DM，Boyce E，Guyer J，et al.Pregabalin：a novel gamma-aminobutyric acid analogue in the treatment of neuropathic pain，partial-onset seizures，and anxiety disorders[J]. Clin Ther，2007，29（1）：26-48.

[10]Lipton RB，Munjal S，Buse DC，et al.Predicting inadequate response to acute migraine medication:results from the american migraine prevalence and prevention(ampp)study[J]. Headache，2016，56（10）：1635-1648.

[12]Bian F，Li Z，Offord J，et al.Calcium channel alpha-deltatype 1 subunit is themajorbinding protein forpregabalin in ncocortex，hippocampus，amygdala，and spinal cord：an exvivo autoradiographic study in alpha-delta type 1 genetically modifiedmice[J].Brain Res，2006，1075（1）：68-80.

[14]Joshi SS，Jagadeesh AM.Efficacy of preoperative pregabalin in acute and chronic post-operative pain after off-pump coronary artery bypass surgery：a randomized，double-blind placebo controlled trial[J].Ann Card Anaesth，2013，16（3）：180-185.

[16]Fukasawa H，Muratake H，Nagae M，et al.Transdermal administration of aqueous pregabalin solution as a potential treatment option for patients with neuropathic pain to avoid central nervous system-mediated side effects[J].Biol Pharm Bull，2014，37（11）：1816-1819.

CHEN Jiang-ying1DENG Wan-qing1ZHANG Su-ping1YAN Zhen-wen2▲
1.Department of Neurology,Guangzhou Red Cross Hospital the Forth Affiliated Hospital of Medical College of Jinan U-niversity in Guangdong Province,Guangzhou510220,China;2.Department of Neurology,Sun Yat-sen Memorial Hospital in Guangdong Province,Guangzhou510220,China

[Abstract]Cutaneous allodynia refers to pain sensation responding to innocuous stimuli delivered to skin.Two patients diagnosed severe cutaneous allodynia were given pregabalin 75-150 mg every time，twice a day for three weeks．Record the headache degree and sleep quality and the adverse drug reaction with visual analogue score(VAS)and sleep interfer ence score(SIS)before and after treatment.After treatment with pregabalin,the severity of headache and sleep quality were significantly improved,no side effect was observed.Pregabalin may improve the severity of headache and the quality of sleep of patients with severe cutaneous allodynia．

[基金项目]广东省自然科学基金项目（2015A030313737）；广东省省级科技计划项目（2014A020212652）；广东省医学科学技术研究基金项目（A2013506）；广东省广州市医药卫生科技项目（20131A011047）