任一鹏 陈俊卯 张国志▲

华北理工大学附属医院普通外科，河北唐山063000

[摘要]急性重症胰腺炎（SAP）是一种病情凶险，病死率高的急腹症。SAP的发病机制是一个复杂且多因素参与的过程，目前明确的发病机制尚未阐明。近来，大量研究表明高压氧（HBO）在SAP的治疗中具有重要影响。本文就HBO治疗对SAP的影响进行综述。

[关键词]急性重症胰腺炎；高压氧；研究进展

急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）起病急，病情凶险，病死率达30%[1]。研究表明，SAP的凶险在于胰腺自损伤引起大量细胞因子及炎症介质释放，这涉及胰酶自身消化、钙稳态异常、白细胞过度激活、炎症因子级联瀑布效应、胰腺血液循环紊乱、肠道细菌易位、细胞凋亡等机制[2]，最终诱发全身炎症反应综合征（SIRS），发展为多器官功能不全（MODS），至多器官功能衰竭（MOF），因此，针对某一机制的治疗并不能达到理想的治疗效果，必须寻求综合治疗方案。

近年来，高压氧（hyperbaric oxygen，HBO）作为SAP的辅助治疗手段被引入临床，取得一定临床效果[2]。HBO是在1961年由Brummel kamp首次应用于临床，它指在高于一个大气压的条件下（通常为2～3 ATA，1 ATA=101.325 kPa）给予体积分数为100%的O2，使动脉血氧分压达到2000 mmHg，组织血氧分压达400 mmHg以上。其主要治疗机制是在高于一个大气压的纯氧环境中有效提高人体组织内的血氧张力、血氧含量以及氧气的有效弥散距离，改善缺血、缺氧导致的功能障碍及细胞能量供给，增强和激活细胞活力。目前HBO被广泛应用于治疗一氧化碳中毒、动脉气体栓塞及厌氧菌感染等缺血、缺氧性疾病[3]。SAP是一个多机制共同参与的复杂病理生理过程，也涉及血流动力学和能量代谢障碍，这恰好是HBO治疗的切入点，为进一步探讨HBO治疗SAP的机制，现对相关文献综述如下。

在SAP的发生、发展中，胰腺微循环障碍发挥重要作用[4]。有研究发现，大鼠SAP模型中各脏器均出现血液淤滞、血管通透性增高的病理表现。SIRS时，缺血、缺氧使机体处于强烈应激状态，内脏持续缺血、缺氧，血管长时间受高浓度儿茶酚胺刺激，使其对肾上腺素受体敏感性降低，致使内脏血管再开放，造成内脏组织缺血-再灌注损伤，细胞因子、炎症介质和氧自由基大量合成释放，又加重了能量供给不足，造成细胞能量代谢障碍[5]。HBO不仅可调节微小血管收缩性，扩张微动静脉，而且可有效改善血细胞流变性，在组织器官发生缺血、缺氧时，会出现血小板激活，其黏附力增强，红细胞变形，甚至有微血栓，给予HBO后，可降低血小板活化功能，促进红细胞形态恢复，松解微血栓[6]。同时，HBO治疗可影响许多血管活性物质，周旋等[7]报道，给予SAP患者HBO治疗后，患者外周血ET、NO含量明显下降，同时HBO治疗后患者胰腺Balthazar分级评分及APACHEⅡ评分显著下降。此外，当发生缺血、缺氧时，细胞上依赖ATP的离子泵也发生障碍，例如Na+-K+-ATP酶活性下降造成细胞内外离子转运障碍，导致细胞水肿，加重了胰腺及其他器官损伤，Tschiya[8]报道在SAP时，HBO能抑制ATP依赖性离子泵的活性降低，减轻靶器官损伤，因此，HBO治疗可以一定程度上通过减少血管活性物质释放，增加血氧分压及促进侧支循环建立改善胰腺及其他组织、脏器微循环，达到治疗效果。

SAP可诱发SIRS甚至MODS，与各种炎症介质、细胞因子释放有关。胰腺微循环障碍、肠道菌群易位和体内血浆内毒素（ET）灭活能力下降，致使血浆ET水平及对ET的敏感性升高，而ET主要成分是脂多糖，具有高度活性，可以激活中性粒细胞、单核巨噬细胞，释放大量的白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，而可溶性CD14（sCD14）是介导内毒素反应的功能性受体，具有增敏和放大的作用，从而使得它与内毒素结合后触发瀑布级联反应[9]。唐大年等[10]发现HBO早期干预可以降低血浆ET和sCD14水平，增强机体对血浆ET的清除能力。

TNF-α由单核巨噬细胞系统产生，可调节免疫及神经内分泌系统，在SAP早期即升高，大量释放入血与细胞膜表面受体结合，诱导IL-1β产生释放IL-6，同时能激活PLA2、花生四烯酸代谢产物。相关临床试验研究发现联合HBO治疗后可以有效清除体内的IL-8、TNF-α，并增高腹痛、腹胀缓解率，缩短缓解时间[11]。

另外，SAP时单核巨噬细胞、中性粒细胞和胰腺腺泡细胞中核因子-κB（NF-κB）过度表达，NF-κB参与多种细胞因子及炎性介质的转录，过度活化导致大量TNF-α、IL-1、IL-6及IL-8等细胞因子的产生，易诱发MODS。余枭等[12]发现，予SAP大鼠HBO治疗后，可抑制胰腺腺泡中NF-κB活性，降低血清TNF-α、IL-6、IL-10及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）水平等，同时HBO干预可提高胰腺腺泡中I-κBα活性，I-κB是NF-κB活性抑制物，从而抑制了过度炎症反应。

肠屏障指肠道防止肠内有害物质穿过肠黏膜进入人体其他组织、器官和血液循环的结构和功能的总和。完整肠屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障构成。然而当机体遭受创伤、严重感染、休克时，由于发生SIRS，大量炎症介质、细胞因子内脏血管收缩，全身血流动力学障碍，有效循环血量不足，胃肠道是应激反应中心，往往最先受累，持续缺血、缺氧使肠道屏障功能受损，通透性增加，细菌和ET易位，进而加重了SIRS，因而肠道菌群失调既是SIRS的结果也是SIRS发展的因素[13-15]。有研究发现，SAP大鼠肠道菌群易位率明显高于假手术组，这些细菌包括大肠埃希菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、表皮葡萄球菌等，光镜下肠道黏膜水肿，绒毛排列紊乱，部分绒毛上皮成块脱落，甚至完全脱落；电镜下肠上皮细胞变性，胞质线粒体嵴消失及空泡形成，核固缩，上皮内可见炎细胞浸润及细菌。

代皓等[16]发现，SAP大鼠肠黏膜光镜下水肿、淤血，肠绒毛上皮细胞破坏，炎细胞浸润，而电镜下肠道微绒毛上皮细胞间紧密连接及中间连接等模糊甚至消失，预示机械屏障被严重破坏，而经过HBO预处理的大鼠光镜下肠黏膜淤血、水肿减轻，炎细胞浸润减少，电镜下肠道微绒毛基本正常，微绒毛间紧密连接较清晰；此外，HBO组较SAP组肠道髓过氧化物酶（MPO）及TNF-α水平明显降低，目前认为MPO主要存在于中性粒细胞和单核细胞中，其减少说明HBO可以降低MPO活性，从而减少中性粒细胞和单核细胞浸润，同时HBO抑制了活化的中性粒细胞诱导TNF-α释放，减轻炎症反应，保护肠屏障。

SAP约1/3的死亡发生在早期，其中50%的患者死于严重急性肺损伤，因而胰腺炎相关肺损伤（PALI）是SAP难以治疗及患者早期死亡的主要原因[17-18]。PALI发生可能是SIRS时，炎症介质、细胞因子释放，肺成为最先、最主要受攻击的器官。白介素、TNF-α、NF-κB、ICAM-1等可以使远处脏器单核-巨噬细胞系统激活，释放毒素，引起SIRS或过度代偿性抗炎反应综合征（CARS）重炎症反应，造成肺泡毛细血管通透性增加，肺小血管收缩，支气管痉挛，肺泡表面活性物质水解，导致肺水肿、肺通气/血流比例失调、肺不张，此外，SAP通过FAS/FASL通路促进肺泡上皮细胞凋亡，最终进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），危及生命[19-24]。

HBO治疗直接作用于肺，缓解SAP等诱导SIRS造成的急性肺损伤，逆转ARDS。HBO治疗具有抗炎作用，Buras等[25]的研究证明HBO可通过增加内源性NOS表达，抑制ICAM-1的表达，减轻全身炎症反应和肺损伤；其二急性肺损伤或发生ARDS时，会出现不同程度的肺水肿或肺不张，使弥散距离增大，HBO治疗可增大氧分压，增强氧气的弥散能力，改善通气/血流比例。

综上所述，SAP是多因素参与的全身炎症反应，单一治疗不能达到理想效果。HBO由于其在抗炎、抗氧化甚至在细胞分子生物学水平所表现出的优势作用被人们所重视。HBO治疗在SAP治疗过程中通过改善各脏器微循环，逆转缺血、缺氧的低灌注状态，同时抑制细胞因子和炎症介质的表达活性起到抗炎作用，并可以改善免疫系统功能，阻止疾病的进展。然而，当深入探讨HBO的作用机制，特别是在细胞分子水平甚至基因水平研究其抑制过度炎症反应，调控细胞凋亡时，国内相关研究尚不多见，而且HBO治疗SAP的临床效果以及具体的干预时间、治疗疗程尚有待进一步观察、研究。

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The research progress of hyperbaric oxygen treatment of severe acute pancreatitis

REN Yi-pengCHEN Jun-maoZHANG Guo-zhi▲
Department of General Surgery,Affiliated Hospital of North China University of Science and Technology in Hebei Province,Tangshan063000,China

[Abstract]Severe acute pancreatitis(SAP)is a kind of acute abdomen disease with danger disease and high rate of mortality.Pathogenesis of SAP is a complex and multiple factors involved process.At present,the definitive pathogenesis is not fully understood.In recent years,a large number of studies have shown that hyperbaric oxygen(HBO)plays an important role in the treament of SAP.The influence of HBO treatment on SAP is reviewed in this paper.

[Key words]Severe acute pancreatitis;Hyperbaric oxygen;Research progress

[中图分类号]R576

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）01（a）-0016-03

（收稿日期：2016-09-22本文编辑：许俊琴）

▲通讯作者