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[摘要]补充钙质和维生素D被认为是防治骨质疏松的基本措施，然而其效果却并不理想，研究结论也缺乏一致性。有研究认为，补钙对骨质疏松骨折有预防作用，但也有很多研究得出了否定的结论。而且，对补钙是否应该联合维生素D、补钙的具体途径与具体剂量等问题，还存在许多争议。本文通过收集这方面最新的研究资料，尤其是队列研究、随机对照研究和Meta分析，深入探讨补钙对骨质疏松骨折的预防效果，以期能够帮助人们更合理地制订补钙方案。

骨质疏松是老年人骨折的重要原因，轻微的外伤就可以发生骨折。一般认为，补充足够的钙质和维生素D，能改善骨质疏松，避免骨质疏松骨折的发生。各种健康指导和指南[1-3]也推荐通过补钙和维生素D来防治骨质疏松。但也有较多研究证明，补充钙质（联合或不联合维生素D）不能有效改善骨密度，也不能降低骨质疏松骨折的发生率，因此，目前在我国甚至全球掀起的全民补钙的热潮是否真的能使大众受益，至今还没有明确的结论。本文查阅了相关文献资料，对目前的最新观点进行分析。

从美国补钙指南说起，2014年4月，美国骨质疏松基金会（National Osteoporosis Foundation，NOF）发布了骨质疏松症防治指南[2]，建议日常钙摄入标准为：50～70岁男性：1000 mg/d；>50岁女性及>70岁的男性：1200 mg/d。维生素D摄入标准：对于≥50岁人群，维生素D摄入量为800～1000 IU/d，高危患者应监测血清25-羟维生素D[（25（OH）D）]水平，建议维持在75 nmol/L（30 ng/ml）左右。

NOF的指南基于三篇重要的文献，分别是Chapuy 等[4]在1994年发表在《新英格兰杂志》上的对高龄女性的随机对照研究（randomized controlled trail，RCT）；2007年Tang等[5]在《柳叶刀》杂志上发表的Meta分析以及2011年12月美国卫生部的Tufts循证医学实践中心（EPC）发表的Meta分析[6]。

在这些研究和NOF的指南影响下，各个国家分别建立了自己的补钙指南[1-3]，要求年龄>50岁的人群钙摄入量每天达到800~1200 mg、维生素D 400~800 IU。实际上居民每天正常饮食摄入钙为 300~800 mg（美国500~700 mg[2]、英国600~800 mg[7]、中国350~ 400 mg[1]），中间的缺口需要其他钙剂来补充，因而全世界掀起了补钙的热潮。

1994年的Chapuy等[4]对法国3270位平均年龄为84岁（69~106岁）的老年女性进行了RCT研究。这些老年女性均居住于养老院，其治疗前血钙浓度和维生素D3浓度的平均值均低于正常[8]，甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）平均值位于正常高值。该队列最终有1764例（占54%）对象获得18个月随访（失访对象中有17%的对象因其他原因死亡），结果发现补钙和维生素D（简称钙+D，下同）组髋部骨折的发生率降低了43%、非脊柱部位骨折的发生率降低了32%，血清PTH浓度较治疗前降低44%、血清25（OH）D浓度较治疗前升高162%。3年后随访[4]，髋部骨折发生率降低了23%、非脊柱部位骨折发生率降低了17%。这项研究提示补钙对骨质疏松骨折有非常好的预防效果。

然而，其他的RCT研究都没有取得这么明显的成效，有的甚至出现了相反的结论[9-11]。究其原因，主要就在Chapuy等[4]的研究对象为养老院高龄老人，而其他研究所纳入对象则有较大不同。

2005年，Jackson等[12]报道了对36 282名绝经后女性的RCT研究，研究对象年龄为50~79岁，其中52%的参与者都曾接受雌激素治疗，平均随访时间为7年。结果发现，钙+D组比安慰剂组髋部骨密度增高1.06%，全身整体骨密度无差异，髋部骨折发生率也无显著差异，同时泌尿系结石风险却有所增加。Prince等[13]于2008年对120名活动能力正常、年龄介于70~80岁的老年人进行了RCT研究。1年随访时髋部骨密度在钙+D组改善1.2%，3年和5年随访时改善2.8%和2.2%，髋部骨密度有明显改善的患者主要是25（OH）D低于中位值的患者。2015年Bolland的Meta分析[14]纳入来自59个RCT研究的13 790名年龄>50岁的对象，发现通过膳食补钙或保健品、药品补钙，髋部和脊柱骨密度第一年仅增加0.6%~1.8%，第二年后不再增加。在亚组分析中，膳食补钙与保健品、药品补钙、单纯补钙与联合维生素D补钙、每日补钙>1000 mg与<1000 mg、每日补钙量>500 mg与<500 mg、正常膳食钙摄入量<800 mg/d与<800 mg/d相比，差异均无统计学意义。

增加钙摄入并不能明显改善骨密度，可能与骨转化的调控有关。钙和维生素D只是骨形成的原料，单纯增加原料而调控因素没有得到很好地调节，骨密度的改善则非常有限。有研究表明，补充钙剂后，通过负反馈，成骨指标如碱性磷酸酶（ALP）、Ⅰ型原胶原氨基端前肽（P1NP）等可出现下降[15-16]，骨吸收的指标如PTH等也降低，这说明骨形成活性与骨吸收的活性在补钙后均下降，而骨形成活性并没有像希望的那样增加。

2010年，Salovaara等[17]对北欧3432位65~71岁的女性进行了随访3年的RCT研究，结果发现，尽管钙+D组的骨折发生率有所减低，但差异无统计学意义，因而认为补钙和维生素D不能减少老年人任何部位的骨折。2011年12月，美国卫生部下属Tufts EPC更新了他们之前的Meta分析，纳入16篇RCT研究[6]，发现补充钙剂和维生素D可以使总体骨折发生率降低12%（1%~21%），但对于不同的人群结果有差异，对于居住于养老院、需要护理的高龄人群，骨折风险降低29%（11%~42%），对于能进行正常社区活动的老年人群，骨折发生率没有差异。并且，单纯摄入维生素D不能预防骨折。同时，补钙和维生素D虽然能减少乳腺癌的发生，但同时也可能增加前列腺癌的发生。

2015年8月，Bolland等[18]在BMJ杂志上发表Meta分析，对于膳食补钙，纳入了2篇RCT和50篇队列研究，共纳入了超过85万个研究对象，随访2~19年，结果认为没有充分证据证明膳食补钙能降低骨折的发生率。而对于保健品、药品补钙，共纳入了26篇RCT研究共69 107名对象，发现补钙后整体骨折风险降低11%、脊柱部位骨折风险降低14%，但异质性分析发现各文献报道结果差异较大、发表偏倚较大。提取偏倚低的文献，发现使用保健品、药品补钙，不管基线钙摄入量多少、联合或不联合维生素D，对任何部位的骨折都没有预防作用[18]。

美国NOF在2016年1月再次更新了Tufts的Meta分析[19]，通过设立严格标准只纳入8篇RCT研究（部分研究只纳入了其中的亚组），共30 970个研究对象（48%的对象来自美国妇女健康协会），发现联合钙剂和维生素D能使整体骨折率降低15%（2%~ 28%）、髋部骨折率降低30%（13%~44%）。

补钙对骨质疏松骨折有无预防作用的争论还远没有结束。由于影响补钙效果的因素很多，而且此类研究需要样本量大、时间长，因而随访率和依从性很难得到保证，得出准确结论的难度也较大。

骨质疏松症的发生与年龄、性激素（雌激素）、PTH、维生素K、垂体功能等因素有关，血钙及骨钙的调节受多种激素的影响，当然也受原料（钙和维生素D）供应的影响。但原料供应不足似乎不是最主要原因，比较明显的例子就是女性绝经后骨密度降低明显提速，这说明骨质疏松发生更重要的是受到激素等调控因素的影响。

从各个RCT研究和Meta分析的数据可以发现，除了少数报道补钙可能增加骨折发生率[9-11]外，大部分报道补钙后骨折发生率呈下降趋势，但下降程度未达到统计学上的“差异”的要求，这也说明，补钙对一部分人群效果好，对另一部分人群效果不理想，对不同人群的研究似乎更能说明问题。许多研究也提示，对于年龄>70岁的老人或长期居住在养老院生活需要护理的老人，补钙确实能显著降低骨折的发生。此外，是否存在长期的钙和维生素D摄入不足也决定了是否需要增加钙摄入。对于这些人群，增加钙摄入可明显改善骨质疏松，降低骨折风险[6]。

总之，从目前的研究来看，还没有充足的证据证明，补钙能降低正常饮食的中老年人群的骨质疏松骨折发生率。正常的饮食、增加日晒、适当活动的预防效果可能比单纯补钙更好[20]。对于年龄>70岁的老年人，适当补钙有助于减少骨质疏松性骨折，但应警惕相关的不良反应。

[5]Tang BMP，Eslick GD，Nowson C，et al.Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older：a meta-analysis[J].Lancet，2007，370（9588）：657-666.

[6]Chung M，Lee J，Terasawa T，et al.Vitamin D with or without calcium supplementation for prevention of cancer and fractures：an updated meta-analysis for the U.S.Preventive Services Task Force[J].Ann Intern Med，2011，155（12）：827-838.

[7]Whitton C，Nicholson SJ，Roberts C，et al.National Diet and Nutrition Survey：UK food consumption and nutrient intakes from the first year of the rolling programme and comparisons with previous surveys[J].Br J Nutr，2011，106（12）：1899-1914.

[8]Chapuy MC，Pamphile R，Paris E，et al.Combined calcium and vitamin D3 supplementation in elderly women：confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk：the DecalyosⅡstudy[J].Osteoporos Int，2002，13（3）：257-264.

[10]Avenell A，Grant AM，McGee M，et al.The effects of an open design on trial participant recruitment，compliance and retention—a randomized controlled trial comparison with a blinded，placebo-controlled design[J].Clin Trials，2004，1（6）：490-498.

[11]Harwood RH，Sahota O，Gaynor K，et al.A randomised，controlled comparison of different calcium and vitamin D supplementation regimens in elderly women after hip fracture：the Nottingham neck of femur（NONOF）study[J].Age Ageing，2004，33（1）：45-51.

[13]Prince RL，Devine A，Dhaliwal SS，et al.Effects of calcium supplementation on clinical fracture and bone structure：results of a 5-year，double-blind，placebo-controlled trial in elderly women[J].Arch Intern Med，2006，166（8）：869-875.

[17]Salovaara K，Tuppurainen M，Karkkainen M，et al.Effect of vitamin D3and calcium on fracture risk in 65-to 71-yearold women：a population-based 3-year randomized，controlled trial-the OSTPRE-FPS[J].J Bone Miner Res，2010，25（7）：1487-1495.

GAO Chun-lin1JIANG Hong1TANG Jia-guang2HOU Shu-xun2▲
1.The Second Department of Orthopaedics,Affiliated Dalian Friendship Hospital of Dalian Medical University in Liaoning Provinve,Dalian 116001,China;2.Institute of Orthopaedics,the First Affiliated Hospital of PLA General Hospital, Beijing 100048,China

[Abstract]Calcium and Vitamin D have widely been recommended for older individuals as a basic therapy to prevent osteoporosis and subsequent fractures,but the effect is not very ideal and research conclusion is a lack of consistency. Some studies support the preventive effect of calcium intake for osteoporosis and fractures,but others may not.And it is not yet clear which benefits more,Calcium with or without vitamin D,from dietary or supplementations,with low or high dose.This review analyzes the high grade evidence,such as cohort studies,randomized controlled studies and Meta analysis from recently published literature,to analyse the efficacy of calcium intake,and present some suggestion for the public to make suitable calcium regime.