唐 涛1丁长青2▲孙祖杰1张 朝1

1.江苏省丰县人民医院放疗科，江苏丰县 221700；2.江苏省丰县人民医院影像科，江苏丰县 221700

[摘要]目的 评价三维适型放疗（3DcRT）联合经颈动脉灌注化疗对高级别脑恶性胶质瘤（HGG）术后患者的临床疗效。方法 收集2009年3月～2013年2月37例经病理证实为HGG术后患者，采用随机数字表法分为两组，对照组18例（Ⅲ级8例、Ⅳ级10例）术后仅给予三维适型放疗，联合治疗组19例（Ⅲ级9例、Ⅳ级10例）术后给予三维适型放疗联合经颈动脉灌注化疗。对照组术后单纯三维放疗，联合治疗组应用ACNU[2.0 mg/（kg·次）]、VM-26（50 mg／次）药物进行动脉灌注化疗。放疗单次量为2.0 Gy／次，1次/d，5次/周，DT 50～56 Gy。化疗间隔时间与次数根据患者全身及肿瘤情况决定。观察两组患者的近期、远期疗效，不良反应发生情况。结果 对照组治疗后6、9、12、24、36个月的生存率分别为77.78%、66.67%、50.00%、38.89%、22.22%，联合治疗组分别为89.47%、78.95%、68.42%、52.63%、36.84%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组中位生存时间为11.2个月，联合治疗组为18.6个月，两组的中位生存时间差异有统计学意义（χ2=8.76，P＜0.05）。结论HGG术后三维适形放疗联合经颈动脉灌注化疗较单纯三维放疗可显著提高患者生存率、延长其生存时间。

[关键词]高级别脑胶质瘤；三维适形放疗；动脉灌注化疗；联合治疗

脑胶质瘤是起源于神经上皮组织的肿瘤，为最常见的颅内原发肿瘤[1]。根据世界卫生组织（WHO）组织学分级脑胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级属于低级别胶质瘤，Ⅲ级和Ⅳ级属于高级别胶质瘤[2]。脑胶质瘤可发生在脑的任何部位，它的生长方式呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清[3]。常规手术一般难以清除即使应用术中图像引导等先进技术手段，仍难以完全切除肿瘤。特别是高级别脑胶质瘤（high-grade glioma，HGG），术后多有复发。近年来研究表明，术后放疗联合化疗的综合治疗是高级别胶质瘤的常用治疗方法，明显延长了HGG患者的生存时间[4]。研究表明，术后再照射成为复发性HGG的有效治疗手段之一[5]。本文对我院收治的37例Ⅲ、Ⅳ级脑胶质瘤术后患者，分为两组运用不同治疗方法，对比两组疗效和不良反应，现报道如下。

1.1 一般资料

选取2009年3月～2013年2月我院收治的HGG术后患者，所有患者均行手术治疗，经术后病理确诊为Ⅲ、Ⅳ级，且在术后通过头颅MRI平扫及增强确定存有残余病灶，采用随机数字表法分为两组，联合治疗组19例，对照组18例。两组患者基本临床资料包括性别、年龄、病理分级、肿瘤部位以及肿瘤体积等方面差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。所有治疗均获得我院医学伦理学委员会许可，并获得患者及其家属的知情同意。

表1 两组患者一般资料的比较[n（%）]

1.2 治疗方法

1.2.1 三维适形放疗 （three-dimensional conformal radiotherapy，3DcRT）所选37例患者于术后2～4周均给予三维适型放疗。先行颅脑增强MRI扫描，与术前影像对比来确定脑肿瘤靶区。然后使用头颈肩固定架，热塑面罩进行头部固定。模拟定位用螺旋CT增强扫描头部，扫描范围一般包括全脑，扫描层厚2 mm。图象传输至三维治疗计划系统TPS工作站。采用上海拓能（Topslane）公司的维纳斯三维治疗计划系统进行放疗计划设计，图像重建后，逐层勾画靶区与重要的器官，由3位以上医师结合放疗前颅脑MRI及定位CT，共同勾画靶区及周围重要器官，肿瘤靶区（GTV）包括瘤体及周围水肿区域，临床靶区（CTV）为GTV外放2.5 cm，计划靶区（PTV）为CTV外放0.5 cm，放疗选用瓦里安6 MV直线加速器X线照射，给予3～5个共面或非共面射野，肿瘤单次量为2.0 Gy／次，1次/d，5次/周，DT 50～56 Gy，90%以上的等剂量线覆盖PTV。放射治疗过程中密切观察患者病情变化，积极预防并发症的出现。

1.2.2 经颈动脉灌注化疗 联合治疗组给予3DcRT的同时进行肿瘤同侧颈总动脉穿刺并插管，根据肿瘤的部位、大小、类别选择进管位置，用碘海醇对比剂进行显影证实导管开口处在肿瘤供血动脉，确认无误后，分别用生理盐水稀释尼莫司汀（ACNU）2.0 mg/（kg·次）、替尼泊苷（VM-26）50 mg／次，一般稀释至30 ml，缓慢灌注，灌注时间5～10 min，每次间隔2～3周，连续3～4次。每次灌注前进行脑部MRI复查，来评价肿瘤情况，灌注间隔时间与次数根据患者全身及肿瘤情况决定。其中11例患者完成3次灌注治疗，8例患者完成4次。

1.3 观察指标

1.3.1 短期疗效 两组患者治疗结束后1个月，均复查颅脑MRI，以判断实体肿瘤生长、消退情况，作短期疗效评价。根据WHO实体瘤评价标准进行疗效评定[6]：①肿瘤完全消失，并维持4周为完全缓解（CR）；②肿瘤总面积缩小≥50%，并维持4周为部分缓解（PR）；③肿瘤病灶变化介于PR和PD之间为稳定（SD）；④肿瘤总面积增加≥25%为进展（PD）。治疗有效率（RR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。12个月后的疗效以局部控制率计算，其中肿瘤消失、缩小、无变化为局部控制率（DCR），DCR=（CR＋PR＋SD）例数／总例数×100%，进展或死亡为失控。

1.3.2 远期疗效 所有患者治疗结束后每3个月复查增强MRI扫描，1年后每6个月复查1次，复查3周年，用来计算两组患者的生存时间和生存率。随访至2016年2月，无一例失访。

1.3.3 不良反应 不良反应按WHO不良反应评定标准，分为0～Ⅳ度[7]。治疗间期进行1次/周的血常规检查，每隔2周检查肝、肾功能，每3～6个月复查 MRI及常规体检，以观察放疗不良反应、药物毒性和患者

可耐受程度，进行临床评价，以便调整用药，直至经颈动脉灌注化疗和三维适形放疗结束为止。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0软件分析数据，计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者治疗效果的比较

2.1.1 两组患者近期疗效的比较 37例患者全部顺利进行了治疗。根据手术后放疗前与治疗结束后3个月时头颅增强MRI影像观察，结果显示，联合治疗组的RR、DCR均高于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者近期疗效的比较[n（%）]

2.1.2 两组患者远期疗效的比较 联合治疗组和对照组患者完成治疗后定期按时复查随访，随访周期为3年，中位随访时间19.3个月。两组的生存率随着生存时间的延长逐渐下降，每一次复查随访联合治疗组生存率均高于对照组，治疗后6、9、12、24、36个月的生存率差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者远期疗效（生存率）的比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者在治疗期间或治疗后均有部分病例出现消化道反应，主要为恶心呕吐，骨髓抑制主要表现为白细胞1度和2度减少及脑水肿。给予止吐类、生血及脱水等药物对症治疗后症状有所缓解。所有患者均未出现严重不良反应。两组的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

HGG病理上一般分化程度较低，多为间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤，手术切除仍是脑胶质瘤最常用的治疗方法[8]。由于其生物学特性呈浸润性生长，且肿瘤生长速度快[4]，特别是肿瘤位于脑部的重要功能区，手术更加受到限制，手术很难完全切除，术后复发率很高[9]，因此，术后辅助放疗及药物化疗非常重要。

近年来脑胶质瘤术后常规放疗及化疗，疗效并不理想，尤其是HGG效果更差，其5年生率＜5%[10]。随着放疗设备的改进、局部精确放疗技术的发展和化疗药物更新，治疗效果也有了明显地提高。与陈婵娟等[11-12]的研究结果一致，放化联合将治疗的患者明显获益。

本研究在以上治疗方法的启发下，HGG术后，联合治疗组19例患者，3DcRT不变，而是将静脉化疗改为经颈动脉灌注化疗。国外实验表明.经颈内动脉灌注给药，肿瘤区药物含量是经静脉给药的3倍以上。Isaka等[13]根据药物动力学和人体生理学的特点，肯定了经颈内动脉灌注化疗，明显减少药物与血浆蛋白结合率，增加药物利用率。其优点是大大的减少了药物剂量，并且提高肿瘤区局部药物浓度，并且全身毒副反应明显减轻。

经颈内动脉灌注化疗药物为ACNU、VM-26两种联合，ACNU和VM26分子量较小，还都是亲脂性分子，均易通过血-脑脊液屏障，ACNU对增殖和非增殖群均有效，主要作用于肿瘤细胞的G1期与S期；VM-26是周期特异性细胞毒药物，阻止细胞有丝分裂，还可以造成DNA的单链和双链断裂.主要作用于肿瘤细胞的S后期和G2期。一种属于非特异性药物.一种属于特异性药物，两者联合应用具有明显的增效作用[14]。

本研究结果显示，联合治疗组的近期疗效明显，完全缓解、部分缓解及总有效率均高于对照组；联合治疗组的病情恶化进展比例低于对照组。联合治疗组治疗后6、9、12、24、36个月的生存率均高于对照组，联合治疗组的中位生存时间较对照组明显延长，与傅相平等[15-16]的研究结果一致，联合治疗组有较大获益。而 Pirtoli等[17]的研究表明，疗效与放疗剂量密切相关，高剂量比常规剂量可使患者更多获益。3DcRT可以提高靶区适形度，在确定保护正常组织的基础上，可以进一步提高肿瘤区域的照射剂量，来改善肿瘤的治疗增益比。尤其当肿瘤不规则时，3DcRT的优势更明显。放疗剂量增加多少为好，仍需要进一步临床探讨。HGG生长快速，肿瘤细胞倍增时间短[18]，而手术切除也会进一步刺激残存肿瘤细胞增殖，因此术后应尽早辅以放疗[19-20]。

近年来，3DcRT是HGG术后患者的常用治疗方法，可操作性强。分次放疗有可能使大脑皮质变薄，从而导致认知减退，术前根据影像学检查尤其是MRI检查结果做好放疗计划，以减少脑干、视交叉及视神经、眼睛、皮层下白质及海马等的损伤[21]。经颈内动脉灌注化疗具有用药量少、药物作用直接、创伤小、可以重复治疗等优点。联合治疗患者胃肠道反应、骨髓抑制及脑水肿发生率仅稍高于对照组，对症治疗后不良反应均得到控制，两组患者未出现严重不良反应，不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明此联合治疗方法安全有效。

综上所述，3DcRT联合经颈动脉灌注化疗应用于HGG术后，能够显著提高HGG的近远期临床疗效，并不明显增加不良反应，值得在临床上进一步探讨、研究。

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Efficacy analysis of three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial infusion chemotherapy in treatment of highgrade malignant glioma

TANG Tao1DING Chang-qing2▲SUN Zu-jie1ZHANG Chao1
1.Department of Radiation Oncology,People′s Hospital of Fengxian in Jiangsu Province,Fengxian 221700,China; 2.Department of Imaging,People′s Hospital of Fengxian in Jiangsu Province,Fengxian 221700,China

[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy of hree-dimensional conformal radiotherapy (3DcRT)combined with transcatheter arterial infusion chemotherapy in treatment of high-grade malignant glioma (HGG).Methods From March 2009 to February 2013,37 postoperative patients with HGG treated in our hospital confirmed by pathology were divided into two groups according to the random number table method.The control group (n=18;gradeⅢ in 8 cases, gradeⅣin 10 cases)only underwent 3DcRT,the combined treatment group (n=19;gradeⅢin 9 cases,gradeⅣin 10 cases)underwent 3DcRT combined with transcatheter arterial infusion chemotherapy.In the two groups.The combined treatment group was treated with ACNU[2.0 mg／(kg·time)]and VM-26(50 mg/time)for arterial chemoembolization.Single radiation quantity was 2.0 Gy/(time·d),five times per week,the radiotherapy dose(DT)was 50-56 Gy.The times and frequency of chemotherapy were determined according to the patient′s body and tumor situation.The short-term and longterm efficacy and adverse reaction in the two groups were obseved.Results Survival rate of 6,12,24,36 months after treatment in the control group was 77.78%,66.67%,50.00%,38.89%,22.22%respectively,and it was 89.47%,78.95%, 68.42%,52.63%,36.84%respectively in the combined treatment group,and there was a statistical difference between two groups(P＜0.05).The median survivaltime was 11.2 months in the controlgroup and thatwas 18.6 months in the combined treatment group,the differences were significant(χ2=8.76,P＜0.05).Conclusion 3DcRT combined with transcatheter arterial chemoembolization can significantly improve the survival rate and prolong the survival time of patients with HGG than radiotherap alone.

[Key words]High-grade malignant glioma;Three-dimensional conformal radiotherapy;Intra-arterial infusion chemotherapy; Combination therapy

[中图分类号]R739.41

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）03（b）-0059-04

（收稿日期：2017-01-13 本文编辑：许俊琴）

[基金项目]江苏省卫生厅医学科研立项课题（YG201419）；江苏省“徐州市第一期医学青年后备人才培养工程”资助项目（徐卫科教2014年3号）

▲通讯作者