李 倩

沈阳市第四人民医院干诊科，辽宁沈阳 110031

[摘要]目的评价二甲双胍联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的临床效果及安全性。方法 选取2014年1月～2015年12月于沈阳第四人民医院内分泌门诊就诊的符合纳入标准的60例患者，采用随机数字表法分为试验组和对照组各30例，对照组给予预混胰岛素治疗，试验组给予二甲双胍联合甘精胰岛素治疗，观察两组患者治疗3个月前后的空腹血糖（FBG）、餐后两小时血糖（2 h BG）、糖化血红蛋白（HbA1c）含量、体重指数（BMI）、胰岛素用量及发生低血糖事件情况。结果 治疗前，两组各观察指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平及胰岛素用量分别为 （6.41±0.93）mmol/L、（7.43±1.09）mmol/L、（5.72±1.53）%、（24.41±2.07）kg/m2、（9.13±3.27）U/d，对照组分别为（6.53±0.85）mmol/L、（8.75±1.41）mmol/L、（6.53±1.51）%、（26.31±2.11）kg/m2、（15.57± 4.21）U/d，治疗后组间FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平及胰岛素用量比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 相比应用预混胰岛素，二甲双胍联合基础胰岛素治疗2型糖尿病效果更佳更安全，值得临床推广应用。

[关键词]二甲双胍；胰岛素；2型糖尿病

糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其发病机制与胰岛素分泌和（或）作用缺陷有关[1]。糖尿病发病率逐年升高，目前已成为继肿瘤、心血管疾病之后发病率居世界第3位的慢性病，我国发病率约为1.0%，且绝大多数为2型糖尿病[2]。近年来，越来越多学者意识到，2型糖尿病患者同时具有胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，且胰岛素抵抗贯穿疾病始终。因此，对于降糖药物治疗不理想的糖尿病患者，在改为胰岛素治疗时，若能够联合可以改善胰岛素抵抗的药物，理论上能够提高降糖效果、减少胰岛素用量，并尽可能保护胰岛β细胞功能。本研究即是在前期临床观察的基础上，进一步设计试验，验证具有改善胰岛素抵抗作用的二甲双胍联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的临床效果，现报道如下。

1.1 一般资料

选取 2014年 1月～2015年 12月于我院门诊就诊，符合1999年WHO糖尿病诊断标准的2型糖尿病患者60例，同时满足2型糖尿病病程为3～5年、口服降糖药物血糖控制不佳，且排除严重糖尿病并发症与严重脑、心、肝、肾疾病等条件。研究方案经我院医学伦理委员会审查通过，所有受试人员均自愿签署知情同意书。采用随机数字表法分为试验组和对照组各 30例。其中，试验组与对照组患者在性别、年龄、病程、体重指数（body mass index，BMI）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、餐后 2小时血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h BG)）等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者基线水平的比较（）

1.2 方法

两组患者在基本的糖尿病教育、饮食指导、运动指导等基础上，根据研究的目的，分别给予不同的药物治疗。

1.2.1 试验组 予以二甲双胍肠溶片500 mg/次（商品名：格华止；规格：每片500 mg；批号：国药准字H20023370；生产单位：中美上海施贵宝有限公司），三餐前口服，同时予以基础胰岛素治疗，即甘精胰岛素治疗（商品名：来得时；规格：300 U/支；生产单位：赛诺菲-安万特公司），首剂量0.2 U/kg，睡前皮下注射，过程中可根据FBG、2 h BG水平与低血糖反应进行用量调整，1个月为1个疗程，共计3个疗程。

1.2.2 对照组 予预混胰岛素，即门冬胰岛素30笔芯（商品名：诺和锐30；规格：300 U/支；批号：国药准字S20133006；生产单位：诺和诺德公司），每日早餐前30 min、晚餐前30 min皮下注射治疗，首剂量0.4 U/kg，亦可根据FBG、2 h BG水平与低血糖反应进行用量调整，疗程共计3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察治疗前后两组患者FBG、2 h BG、HbA1c、BMI、胰岛素用量等指标情况，并根据以下判定标准进行疗效判定[3]：即FBG减少幅度≥30%或FBG＜7.0 mmol/L为显效；FBG减少幅度在 10%～＜30%或 FBG7.0～＜8.5 mmol/L为有效；FBG无明显变化或减少幅度＜10%为无效。

1.4 统计学方法

采用SPSS l7.0统计分析软件对数据统计分析，计量资料用均数±标准差（）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者治疗前后血糖及BMI的比较

治疗前两组FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），基线水平一致。两组治疗前后治疗后，FBG、2 h BG、HbA1c水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组治疗前后BMI水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，试验组患者FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后血糖、BMI水平的比较（）

 

与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

2.2 两组胰岛素用量的比较

试验组治疗后胰岛素用量为（9.13±3.27）U/d，对照组为（15.57±4.21）U/d，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组治疗效果的比较

治疗后，两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=4.38，P＞0.05）（表3）。

表3 两组治疗效果的比较（n）

2.4 两组不良反应发生情况

本次试验过程中，对治疗前后患者血、尿、便常规及心电图、肝肾功进行检测，未发现与使用两照用药相关的上述指标的异常改变；治疗期间，试验组发生低血糖事件共计2例3次，对照组发生低血糖事件共计4例7次。治疗后，两组低血糖发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.728，P=0.335）。

胰岛素抵抗是2型糖尿病发生发展的始动因素且贯穿疾病始终，胰岛素抵抗造成的胰岛β细胞代偿分泌、脂毒性、糖毒性等一系列病理状态导致糖尿病慢性并发症的发生和胰岛β细胞功能的持续受损[4]，故糖尿病的治疗一方面要维持较为理想的血糖水平治其标；另一方面要改善胰岛素抵抗，保护甚至恢复胰岛β细胞功能治其本。联合不同药理机制的降糖药物则为2型糖尿病的标本兼治提供思路，而二甲双胍联合甘精胰岛素是较为经典的组合之一。

根据我国国情和糖尿病变迁特征所制定的《中国2型糖尿病防治指南》[5]指出：二甲双胍经大样本临床试验研究显示，其治疗2型糖尿病具有良好的有效性和安全性，推荐作为一线降糖用药的首选。二甲双胍一方面能够作用于肝细胞膜G蛋白，经过一系列反应促进恢复胰岛素对腺苷酸环化酶活性的抑制作用，减少肝糖原异生及肝葡萄糖原的输出；另一方面，二甲双胍加快周围组织内葡萄糖的无氧酵解，促进胰岛素与其受体结合，增强胰岛素敏感性，进而改善胰岛素抵抗[6]。甘精胰岛素作为长效胰岛素类似物，因其皮下注射后由六聚体逐渐分解为二聚体、单聚体后吸收，从而产生24 h的平稳、无峰值作用，故能较好地模拟基础胰岛素分泌。其不仅能提高血胰岛素水平而降糖，还能抑制肝糖原的释放，进而控制血糖值[7-8]。与甘精胰岛素相比，预混胰岛素则具有明显的峰值，且作用时间较短，增加了血糖波动及低血糖风险。

本研究显示，治疗后，两组FBG、2 h BG、HbA1c、BMI水平及胰岛素用量比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；总体有效率方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这说明，二甲双胍联合甘精胰岛素及单用预混胰岛素对治疗单纯服用降糖药物治疗效果不佳的2型糖尿病患者，在改善FBG、、2 h BG、HbA1c含量方面均具有较好的效果，总有效率一致；而在改善患者2 h BG、HbA1c含量方面，二甲双胍联合甘精胰岛素显示了较单纯应用预混胰岛素更好的效果，同时二甲双胍联合甘精胰岛素能够改善2型糖尿病患者BMI，减少胰岛素用量及降低低血糖发生的概率。这与相关文献报道的研究结果一致：何咏梅等[9-10]研究显示，胰岛素联合二甲双胍，在改善FBG、2 h BG、HbA1c等方面，比磺脲类药物联合二甲双胍治疗初发型糖尿病的效果更好；廖振源[11]研究显示，二甲双胍联合西格列汀对降低血糖、调节血脂、控制血压、减轻胰岛素抵抗均有一定作用；既往大量研究显示，二甲双胍联合胰岛素治疗2型糖尿病有优势，但在具体疗效评价指标选择上有差异[12-16]。

综上所述，对于应用降糖药物血糖控制不佳的患者，相比应用预混胰岛素，联合二甲双胍及甘精胰岛素治疗效果更佳更安全，值得临床推广应用，而各降糖药物之间及与胰岛素之间的最优联合及联合的适应证有待进一步研究。

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Evaluation of efficacy and safety of combination of Metformin and Insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus

LI Qian
Department of Cadre Clinic,the Fourth People′s Hospital of Shenyang City in Liaoning Province,Shenyang 110031, China

[Abstract]Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of combination of Metformin and Insulin Glargine in the treatment of Type 2 diabetes mellitus.Methods Altogether 60 patients with type 2 diabetes mellitus who were treated in Department of Endocrinology of the Fourth People′s Hospital of Shenyang City from January 2014 to December 2015 and were in line with inclusion criteria were divided into experiment group and control group by random number table method,with 30 cases in each group.Control group was given Premixed Insulin treatment,while experiment group was treated with the combination of Metformin and Insulin Glargine.The fasting blood glucose(FBG),2-hour postprandial blood glucose(2 h BG),glycosylated hemoglobin(HbA1c),body mass index(BMI),insulin dosage and incidence of hypoglycemia events between two groups were observed before and after treatment for 3 months.Results All observation indicators before treatment between two groups showed no significant difference(P＞0.05);FBG,2 h BG,HbA1c,BMI level and insulin dosage after treatment for 3 months in the experiment group was(6.41±0.93)mmol/L,(7.43±1.09)mmol/L,(5.72± 1.53)%,(24.41±2.07)kg/m2and(9.13±3.27)U/d respectively,in contrast with in the control group of(6.53±0.85)mmol/L, (8.75±1.41)mmol/L,(6.53±1.51)%,(26.31±2.11)kg/m2and (15.57±4.21)U/d,with statistically significant difference between two groups(P＜0.05).Conclusion Compared with the application of Premixed Insulin,the combination of application of Metformin and Insulin Glargine in the treatment of type 2 diabetes mellitus is more effective and safe,which is worthy of clinical application.

[Key words]Metformin;Insulin;Type 2 diabetes mellitus

[中图分类号]R587.1

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）03（b）-0144-03

（收稿日期：2017-01-03 本文编辑：方菊花）