齐雪丹1许凡宇2范 炤3▲

1.山西医科大学基础医学院生理系，山西太原 030001；2.山西医科大学口腔医学系，山西太原 030001；3.山西医科大学转化医学中心，山西太原 030001

[摘要]目的 探讨轻度认知障碍（MCI）和阿尔茨海默病（AD）各脑区结构性磁共振（sMRI）的特征，发现特征性指标，从而为早期诊断提供帮助。方法 随机选取2014年8月~2015年7月ADNI数据库中编号为4018~5210的研究对象543例，根据阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库诊断标准分为四组：认知功能正常组（CN）139例，早期轻度认知障碍组（EMCI）220例，晚期轻度认知障碍组（LMCI）108例，AD组76例，获得研究对象简易精神状态评价量表（mini-mental state examination，MMSE）及272项结构性MRI（structural MRI，sMRI）数据。将sMRI数据进行单因素方差分析、多重比较、非参数检验、配对比较分析、多元线性回归分析等统计学方法，发现具有疾病预测意义的特征指标。结果 272项sMRI数据分析，获得CN、EMCI、LMCI、AD四组间差异均有统计学意义的指标28项，其中22项为左右脑区配对部位。左右脑区进行配对比较分析，左半球萎缩程度更严重。28项sMRI数据与MMSE经多元线性回归分析得出，左海马下托体积对MMSE量表评分影响最大。结论 随着MCI发病向AD进展，脑萎缩程度逐渐递增，且左半球在疾病进展中萎缩程度更严重，主要集中在边缘系统。其中，左海马下托体积对MMSE量表评分影响最大。

[关键词]阿尔茨海默病；轻度认知障碍；结构性磁共振；简易精神状态评价量表；配对比较分析；多元线性回归分析

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种表现记忆、学习、高级执行功能障碍的中枢退行性病变，临床表现为记忆丢失，认知功能下降，行为功能障碍，最终丧失生活能力。目前，世界每66秒就增加1例AD患者。到2050年，将会发展到每33秒新增1例痴呆患者[1]。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是指尚未发展为痴呆，但可作为AD预测和早期干预的最佳状态[2]，MCI是介于痴呆和正常衰老之间的一种认知功能损害状态，作为AD的高危因素。因此，对MCI的研究识别目的在于早期发现、干预、延缓痴呆疾病进程[3]。

由于神经元胞体、突触的丢失以及树突的去树枝状改变引起的脑灰质体积减小，因此研究人员普遍关注结构性磁共振（sMRI）在测量海马、内嗅皮质、及杏仁体等体积变化上的表现。尽管在过去的30年里多种MRI新技术逐步应用AD研究中，但目前 sMRI仍然是一种能够协助临床早期诊断MCI的有效辅助手段[4]。sMRI被认为是一项重要的AD诊断工具，它可区分AD和非AD性痴呆，并且可以在疾病早期阶段发现病变部位。sMRI作为一种非侵入性检测手段，或可独立预测痴呆进展[5]。

1.1 一般资料

1.1.1 ADNI数据库 文章原始数据来自于阿尔茨海默病神经影像学计划 （Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）数据库。ADNI是2003年由美国国家老龄化研究所（NIA）、国家生物医学成像和生物工程 研究所（NIBIB）、美国食品和药物管理局（FDA）、私营制药公司、非营利组织发起，投资6千万美元建立的。ADNI旨在通过检测一系列MRI、PET及其他生物学标志，结合临床和神经心理学评估结果来诊断MCI进程及早期AD。

1.1.2 人口统计学资料 随机选取2014年8月～2015年7月ADNI数据库中编号为4018～5210的研究对象543例：其中EMCI组220例，LMCI组108例，AD组76例和CN组139例。各组入选标准如下。

①EMCI组：年龄60～90岁；教育程度为初中毕业及以上；简易精神状态评价量表（mini mental state examination，MMSE）得分为 24～30分；结合受教育程度综合评估受试者主观记忆和客观的记忆缺失，用延迟记忆量表中评估逻辑记忆的量表进行测试（受教育程度＞16年的得分为＞9～11分，受教育程度为8～16年的得分为 6～9分，受教育程度为 0～7年的得分为 3～5分）；临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）评分为0.5分，没有其他认知方面的明显障碍；能够保持基本日常生活活动，没有痴呆。

②LMCI组：同EMCI，唯一的区别在于结合受教育程度来调整测量客观记忆丧失的评分：受教育程度＞16年的得分＞4～≤8分，受教育程度为8～16年的得分＞2～4分，受教育程度为0～7年的得分≤2分。

③AD组：MMSE量表得分为20～26分；CDR评分=0.5或1.0分；根据国家神经和交际障碍和中风研究所和AD及相关疾病协会（NINCDS/ADRDA）标准可能为AD。

④CN组：年龄、性别和受教育程度相匹配的认知功能正常老年人；没有记忆力减退，排除生理性遗忘；MMSE量表得分为24～30分；CDR评分为0分；认知正常，没有MCI，没有痴呆；没有抑郁；没有日常活动障碍。

1.1.3 MRI采用Philips 3.0T MRI扫描，调整MRI扫描参数，射频重复时间（TR）：6.8 ms，回波时间（TE）：3.1 ms，翻转角（FA）：9°，视野大小（FOV）：RL=204 mm/AP= 240 mm/FH=256 mm，层厚：1.2 mm，层数：170，体素：1 mm×1 mm×1.2 mm。对数据进行预处理：空间标准化，平滑，脑组织分割。

最终获得272项sMRI数据：皮层下体积（subcortical volumes，SV）49项、表面积（surface areas，SA）70项、皮层体积（cortical volumes，CV）69项、皮层厚度（cortical thicknesses，TA）68项和海马亚区体积（hippocampal subfields，HS）16项。

1.1.4 MMSE量表 MMSE量表是临床上应用非常广泛的评估神经心理学的量表。此方法简单易操作，诊断灵敏度高，国内外广泛应用，是痴呆筛查的首选量表。该量表包括以下几个方面：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间。包含 30项题目，回答正确 1项得 1分，回答错误或答不知道得0分，总分为0～30分。正常界值划分标准为：文盲＞17分，小学＞20分，初中及以上＞24分。

1.2 统计学方法

采用 IBM SPSS 22.0统计分析软件，272项sMRI数据，满足正态性及方差齐性数据进行单因素方差分析，采用多重比较中最小显著差法（least significant difference，LSD）分别进行组间比较，数据不满足正态性及方差齐性检验，采用非参数检验。所有经多重比较在CN、EMCI、LMCI、AD四组间均有显著差异的sMRI数据，进行左右配对比较分析，并与MMSE量表进行多元线性回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1 四组研究对象28项sMRI指标数据的比较

272项sMRI数据，经单因素方差分析，LSD多重比较，非参数检验及多重比较，四组间两两比较差异均有统计学意义的指标共28项，除右内嗅皮质皮层体积，右颞下回皮层体积，左梭状回皮层厚度，左颞上回皮层厚度，右颞中回皮层厚度，右CA1海马亚区体积6项指标外，其余22项均为左右对称部位，即颞下回皮层体积，CA2-3海马亚区体积，CA4-DG海马亚区体积，海马前下托体积，海马下托体积，杏仁核皮层下体积，海马皮层下体积，侧脑室下角皮层下体积，颞极皮层厚度，内嗅皮质皮层厚度，颞下回皮层厚度。除侧脑室下角皮层下体积在四组间为逐渐递增趋势，其余指标均在四组间呈递减趋势，随着疾病进展，指标下降（表1）。

表1 四组研究对象28项sMRI指标数据的比较（）

2.2 11对sMRI数据左右配对比较分析结果

上述经多重比较四组间差异均有统计学意义的28项指标，其中22项即11对指标为左右配对部位。11对sMRI数据进行左右比较，经配对样本t检验及配对样本非参数检验，结果显示，CA2-3海马亚区体积、CA4-DG海马亚区体积、杏仁核皮层下体积、海马皮层下体积、侧脑室下角皮层下体积、内嗅皮质皮层厚度、颞下回皮层厚度这7对MRI数据左右两侧比较，CN、EMCI、LMCI、AD差异均有统计学意义 （P＜0.01）；左右颞下回皮层体积在四组间差异均无统计学意义（P＞0.05）；左右前下托海马亚区体积及颞极皮层厚度在LMCI和AD组间差异无统计学意义（P＞0.05），说明随着疾病的进展，左右侧差别逐渐消失。左右海马下托体积在正常对照组差异有统计学意义（P＜ 0.01），在轻度认知障碍早晚期及AD期差异均无统计学意义（P＞0.05）（表 2）。

2.3 多元线性回归分析

多重比较四组间差异均有统计学意义的28项sMRI指标与MMSE进行多元线性回归分析，选用逐步回归法中前进法，选入自变量的检验水准α入为0.05，α出为0.10，结果提示，MMSE量表评分与右颞下回皮层厚度、左侧脑室下角皮层下体积、左内嗅皮质皮层厚度、左梭状回皮层厚度、左海马下托体积有线性回归关系，其中与左侧脑室下角皮层下体积成负相关，并且左海马下托体积对MMSE影响最大，左内嗅皮质皮层厚度次之，这与笔者之前报道[6]的sMRI与MMSE相关性分析结果相吻合，即左海马下托体积与MMSE量表评分相关性最强（表3）。

表2 11对sMRI数据左右配对比较分析结果

表3 回归系数估计及检验结果

3.1 颞叶、边缘系统与MCI、AD

272项sMRI数据经单因素方差分析，非参数检验，多重比较后共获得28项四组间均有统计学差异的指标。28项指标有：右内嗅皮质皮层体积，右颞下回皮层体积，左梭状回皮层厚度，左颞上回皮层厚度，右颞中回皮层厚度，右CA1海马亚区体积，左右颞下回皮层体积，左右CA2-3海马亚区体积，左右CA4-DG海马亚区体积，左右海马前下托体积，左右海马下托体积，左右杏仁核皮层下体积，左右海马皮层下体积，左右侧脑室下角皮层下体积，左右颞极皮层厚度，左右内嗅皮质皮层厚度，左右颞下回皮层厚度。将这28项指标整理分类为，海马（左右海马皮层下体积）、海马亚区（右CA1海马亚区体积、左右CA2-3海马亚区体积、左右CA4-DG海马亚区体积、左右海马前下托体积，左右海马下托体积）、颞叶（右颞下回皮层体积、左颞上回皮层厚度、右颞中回皮层厚度、左右颞下回皮层体积、左右颞极皮层厚度）、杏仁核（左右杏仁核皮层下体积）、内嗅皮质（左右内嗅皮质皮层厚度）及侧脑室下角 （左右侧脑室下角皮层下体积）。 海马、海马亚区、杏仁核、内嗅皮质归属为边缘系统，因此，得出四组间均有差异的28项指标部位为边缘系统、颞叶、侧脑室下角。

边缘系统在调节感觉信息，影响/产生情绪[7]、参与睡眠与觉醒、参与学习记忆活动、调节性行为等方面起着重要的作用[8-9]。当发生MCI/AD时，上述正常生理变化均可受到影响，比如记忆障碍，抑郁，失眠，性生活障碍等[10-15]。其中海马亚区体积[16]，CA2-3，CA4-DG，下托、前下托和CA1与整个海马在测试-重复测试的再现性是相似的，提示海马亚区体积作为预测疾病进展可靠的指标。研究表明[17]，MMSE评分与边缘系统的萎缩程度有关。

侧脑室下角由于其向前下方深入颞叶，当发生MCI、AD时，颞叶萎缩，侧脑室下角体积相对扩大。脑室容积扩张可作为测量MCI和AD病理改变的一项敏感指标。

当颞叶损伤时，可出现记忆障碍，颞叶萎缩可以预测AD[18]。有研究[19]用自动分割方法对颞叶亚区进行研究，以区分MCI/AD与正常组。

3.2 左半球在疾病进展中萎缩程度更严重

19世纪Broca首先描述了人类大脑结构不对称性。之后在哺乳动物，包括小鼠，也发现大脑不对称性[20]。大脑半球被分为左右半球，左半球主要负责语言和逻辑处理，右半球与空间识别有关，左半球主要负责数学、逻辑推理。右半球负责形状识别，空间注意、情感处理，音乐艺术等[21]。

11对sMRI数据经配对样本左右比较分析，海马前下托体积、颞下回皮层体积、海马下托体积随疾病进展左右侧无差异，说明两侧在疾病进展中萎缩程度一致。其余指标左侧部位萎缩程度比右侧更重，左半球萎缩预测MCI转化AD更有价值，相对于右半球，患者左半球皮层萎缩进展更快。

3.3 左下托海马亚区体积对MMSE量表评分影响最大

多元线性回归分析得出，左海马下托体积对MMSE量表评分影响最大、其次为左内嗅皮质皮层厚度。

海马是一个特别脆弱的结构，在各种情况下很容易损伤，例如AD和MCI。海马是一个可塑性结构，其萎缩程度与AD病理密切相关。且与正常对照组相比，AD/MCI组海马体积明显下降。有文献指出[20]，即使生物标志物没有任何异常，此时海马结构已经开始改变，并且海马体积改变可以帮助区分假性痴呆。与认知正常组比较[22]，MCI/AD组海马体积明显减少，且左侧海马体积小于右侧。

海马亚区体积可能比整个海马体积更优先于作为标志物来预测AD[23]。下托指一个靠近CA1区的特殊的海马亚区结构，作为海马和内嗅皮质之间的过渡区域，起到一个支持和连接的作用。海马下托输入输出的通路较为复杂[24]，在海马记忆系统中可能居于一个关键地位，即海马下托直接从前嗅和后嗅皮质接受初步的信息，并通过内嗅皮层-海马多突触环路来处理这些信息[25]。另外，海马下托在区分不同组别间效果最好，其次是CA4-DG、CA2-3、CA1较好[26]。

作为既定位又经济的检测手段，sMRI充分发挥了其优势。本研究通过对sMRI数据分析发现，MCI/ AD在疾病进展中左右变化不协调，左侧萎缩程度更甚于右侧，这使今后在治疗MCI/AD中，药物的给药方式及到达治疗部位药物浓度的选择应该是左右脑区有差异的；MCI/AD发病部位有一定规律性，主要为边缘系统，当机体出现与这些部位有关的症状或体征时，比如嗅觉障碍，性功能障碍这些似乎与记忆障碍无关的表现时，应该考虑到发生MCI/AD的可能性，以便于及时诊断治疗，阻止疾病进展。左海马下托或可以作为预测疾病进展的一项重要指标。

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Analysis of sMRI features of mild cognitive impairment and Alzheimer disease

QI Xue-dan1XU Fan-yu2FAN Zhao3▲
1.Department of Physiology,School of Basic Medical Science in Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China; 2.Department of Stomatology,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China;3.Center for Translational Medicine, Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China

[Abstract]Objective To investigate the characteristics of structural magnetic resonance imaging(sMRI)of mild cognitive impairment(MCI)and Alzheimer disease(AD)in differentbrain regions,and to find out the characteristic indexes so as to provide assistance for early diagnosis.Methods Altogether 543 patients whose number ranged from 4018 to 5210 in the Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative(ADNI)database from August 2014 July 2015 were randomly selected as the object of this research and divided into four groups according to the ADNI database diagnostic standards:139 cases in normal cognitive function group(CN),220 cases in early mild cognitive impairment group(EMCI),108 cases in later mild cognitive impairment group(LMCI)and 76 cases in AD group.Mini-Mental State Examination(MMSE)and 272 sMRI data of all the subjects were acquired.And multiple statistics methods were used,including the single-factor variance analysis,multiple comparison,nonparametric test,paired comparison analysis and multiple linear regression analysis,to discover the characteristic index that can make prediction of disease.Results The analysis results showed that among 272 sMRI data,28 indexes of CN group,EMCI group,LMCI group and AD group had statistically significant difference,of which there were 22 indexes in the pairing locations of the left and right brain region.Through analysis of the left and right brain regions by using paired comparison,a more serious atrophy was seen in the left hemisphere.According to the multiple linear regression analysis of 28 sMRI data and MMSE,the lower volume of the left hippocampus played the biggest influence on the MMSE score.Conclusion With the development of MCI into AD,the degree of brain atrophy is gradually increasing,and the left hemisphere is more severe in the progression of disease,among which,the lower volume of the left hippocampal has the greatest influence on the MMSE score.

[Key words]Alzhe im er disease;Mild cognitive impairment;Structural magnetic resonance imaging;Mini-mental state rating scale;Paired comparative analysis;Multiple linear regression analysis

[中图分类号]R749.1+6

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2017）03（b）-0009-06

（收稿日期：2017-01-06 本文编辑：许俊琴）

[基金项目]山西省留学回国人员科技活动择优资助项目（晋人社厅函[2016]97号）

▲通讯作者