刘一秀1，2白希壮3▲阿 良2

1.中国医科大学运动医学科，辽宁沈阳 110001；2.沈阳医学院附属中心医院骨二科，辽宁沈阳 110024；3.中国医科大学人民医院运动医学与关节外科，辽宁沈阳 110016

[摘要]慢性骨髓炎是一种由微生物所引起的骨或骨髓的感染及炎性反应状态。目前，国内外多以PMMA链珠载药体系为慢性骨髓炎的治疗方案，但术后需要二次手术将链珠取出，给患者带来不便。因此可生物降解材料在药物缓释体系中具有较大的应用前景，现阶段研究较多的聚酯类可吸收生物材料主要有3种，包括聚乳酸、聚乳酸乙醇酸交酯、聚己内酯。三种聚酯均有良好的生物可降解性及生物相容性，但聚乳酸及聚已内酯有降解缓慢的缺点。聚乳酸乙醇酸交酯降解时间与治疗骨髓炎要求的释药时间及骨缺损修复时间相仿，最为常用。聚酯可以和羟基磷灰石、磷酸三钙形成复合物，改善其自身性质，复合物比单一物质更适合于骨髓炎的治疗。本文对应用可生物降解材料负载抗生素治疗慢性骨髓炎的研究进展进行综述。

[关键词]骨髓炎；可生物降解材料；聚乳酸；聚乙交酯；聚己内酯

骨髓炎是感染性微生物引起的骨的炎症，是一个由于微生物感染并导致骨骼破坏的炎症反应过程，1844年Nelaton首次对其命名。按照感染机制可分为外源性和血源性两类。血源性骨髓炎是由已知或未知菌血症所致，外源性骨髓炎多由开放性创伤、手术或临近组织感染引起。创伤后骨髓炎多由高能量开放性外伤引起，局部软组织广泛受损。据统计，有5%~50%的开放骨折会形成骨髓炎，它以致病菌的持续存在、低反应性炎症、死骨的出现及窦道的形成为主要特征[1]。本文综述了应用可生物降解材料负载抗生素治疗慢性骨髓炎的研究进展。

慢性骨髓炎的治疗包括手术清除失活、感染组织，骨稳定性重建，消灭死腔，良好的软组织覆盖，骨重建，并联合应用抗生素[2]。手术的目的是建立一个有血运的环境并清除已经成为异物的死骨，许多病例为达到这一目的需要进行彻底地清创直至为有活力的骨骼。对于慢性骨髓炎来说不彻底的清创是骨髓炎复发的重要原因。骨骼的清创应以看到哈佛氏管或者疏松骨组织出血为止。作为一般的原则，抗生素需应用4~6周[3]。

传统的治疗方法有两个主要的弊端[4]：其一，手术清除死骨会导致骨的支撑作用减弱，连续性部分丧失，经常需要外固定来维持骨的强度。其二，因骨髓炎局部血运差，全身应用抗生素在骨髓炎局部难以形成高的抗生素浓度。局部的低抗生素浓度不但杀菌效果减弱，还易使致病菌产生耐药性。较高浓度的全身抗生素应用还易产生并发症。基于以上分析，以载体运载抗生素局部持续释放，同时刺激骨质形成为一个理想的解决方案。

目前，临床上以骨水泥（PMMA）链珠载药进行局部释放治疗骨髓炎取得了一定的成功。自1970年首次应用于临床以来，PMMA链珠载药现已成为一种在骨髓腔内局部释药的标准。研究表明，PMMA链珠也有其缺点：①PMMA不可降解，需二次手术取出，增加患者的痛苦及经济支出。②抗生素经初始的爆发后，后续药物浓度不足，增加了致病菌的抗药性。③细菌易在PMMA周围形成生物膜，妨碍药物杀菌[5]。④骨水泥单体有中等程度的毒性。

考虑到以上缺点，医疗及科研工作者试图寻找新的药物载体。目前，可生物降解材料在药物缓释体系中表现巨大的应用前景，研究最多的可生物降解材料包括聚乳酸（PLA）、聚（丙交酯-co-乙交酯）（PLGA）、聚己内酯（PCL）[6]，它们有良好的生物相容性，无细胞毒性，且可在体内被降解吸收，可消除二次手术所带来的不便。

PLA是一种具有优良的生物相容性和可生物降解性能的聚合物，是目前研究最多的聚酯类生物降解材料之一。PLA无毒、无刺激性、无免疫原性并且生物相容性好，可安全用于体内，因此，被用作可生物降解的药物缓释载体，已经得到美国FDA的认可。PLA的性能具有多样性，通过改变单体的立体化学结构、聚合物的分子量和分布以及聚合物的结晶度，可以获得不同特征的聚合物。

Kanellakopoulou等[8]用PLA作为载体，混合环丙沙星和培氟沙星制备了缓释给要体系，并进行了体外释药实验。研究发现，不同分子量的PLA可释放出的最小抗菌浓度约为喹诺酮的100~1000倍，且PLA的分子量可影响药物的释放速度及总量。Koort等[9]将消旋PLA（PDLLA）与环丙沙星混合制成颗粒，在体外进行药物释放，发现PDLLA在6 h内就释放出的药物浓度即可达其最小抗菌浓度，持续时间可达300 d。PLA因降解时间较长，故单独使用较少，多与其他可降解材料混合使用。如Kankilic等[10]用钛颗粒及抗甲氧西林金黄色葡萄球菌制作了鼠的慢性骨髓炎模型，以万古霉素-PLA-β-磷酸三钙（β-TCP）复合物进行抗骨髓炎治疗，结果显示6周时在实验组炎症已被控制，并且有新骨生成，研究表明这种复合物有望应用于临床。

PCL具有优良的药物通透性，已经有人成功地使用PCL作为避孕药物传递系统的载体材料。但PCL呈疏水性，结晶性较强，降解速度非常缓慢，限制了其载药的应用[11]。与其他单体共聚后可降低PCL的结晶性、增加亲水性，从而改善其降解性能[12]，例如PCL与聚乙交酯（PGA）的二元共聚物。此外，通过在PCL聚合物主链中引入亲水性的聚乙二醇醚（PEO）组分，也可达到调节聚合物降解速度和药物释放性能的目的。

PCL亦因降解时间过长而很少单独应用于骨髓炎的治疗，共混改性后可以使PCL在骨髓炎的治疗中得到应用。Nithya等[13]以纳米晶体羟基磷灰石（HA）和PCL混合环丙沙星制成薄膜，进行体外降解及释药，结果显示：复合物降解及释药速度明显加快，且没有细胞毒性，可以应用于骨髓炎的治疗。

PLGA的降解机制为酯键的水解，可受其组成比例、温度、分子量、pH值的影响[12]。PLGA为无定型的聚合物，玻璃化温度45~55℃，虽为疏水性，但在潮湿环境中易于软化[14]。PLGA作为PLA和PGA的二元共聚物，可明显改进PLA和PGA的不足，降解速度比其任一单体更快，更适合应用于人体。另外，其在生理环境下有良好的生物相容性和生物降解性，故被大量应用于药物载体。其性能也可通过修饰等方法得到进一步的改善，以形成新的特性。如Gajendiran等[15]将PLGA、PEG形成PLGA-PEG-PLGA三聚物，可以明显加快Rifampicin的释放。Choi等[16]合成与表征了PLGA-PCL-PLGA三聚物，发现新的聚合物有弹性，可适应外部脉冲和循环刺激，因此其形成支架后，有利于种植于其内的细胞骨架的生长。

Ramchandani等[17]研究了PLGA载环丙沙星的体外、体内抗生素释药效果，发现在6周内所释放抗生素浓度均高于其最小抑菌浓度。在兔体内，载药局部5 cm范围内的骨组织内环丙沙星浓度6周时仍可达2.6μg/g，仍大于最小抑菌浓度1.56μg/g。Cong等[18]将PLGA、PEG，加入β-TCP，形成支架，载庆大霉素和克林霉素，行体外抗金黄色葡萄球菌实验，发现药物释放可达19 d，杀菌效果良好。体内实验经切片证实，复合物可以促进局部骨生长。他们认为这种材料可以用来预防感染。

慢性骨髓炎对于骨科医生来说是非常棘手的问题，抗生素的应用及骨缺损的修复是治疗过程中无法回避的必要步骤。鉴于目前临床治疗方法存在疗程长、效果不理想的缺点，临床医生及科研工作者常常将研究方向放在可吸收生物材料上。虽然以上常用的可吸收材料均取得了一定效果，但联合使用可互相弥补各材料的不足，尽可能地发挥他们的优势。因人体骨组织是由约65%的无机纳米HA及35%的有机物胶原基质组成，故目前研究人员倾向于将无机-有机物组合使用，如将聚酯与磷酸钙联合使用。聚酯降解的酸性产物对局部组织生长有害，局部pH值降低也可能会影响抗生素的生物活性[18]，而磷酸钙不但能中和过低的pH值，还能在局部产生Ca2+，有利用骨缺损的修复。生物材料形状倾向于制作成微球、纳米微粒，可以增加材料的表面积，增加药物的携带量，纳米颗粒还可载药进入到细胞内，杀死细胞内细菌[19]。应用可吸收生物材料载抗生素治疗骨髓炎是十分有前景的发展方向，大量动物模型及少量临床试验均取得了良好的效果。如何组合不同的生物材料，使得抗生素的释放更加均匀，更能在合理的时间内降解，最有效地促进新骨的形成，是临床研究迫切需要解决的问题。

[1]Lima ALL，Oliveira PR，Carvalho VC，et al.Recommendations for the treatment of osteomyelitis[J].Braz J Infect Dis，2014，18（5）：526-534.

[2]Leung AH，Hawthorn BR，Simpson AHRW.Suppl 1：M14：The effectiveness of local antibiotics in treating chronic osteomyelitis in a cohort of 50 patients with an average of 4 years follow-up[J].Open Orthop J，2015，9：372-378.

[3]Spellberg B，Lipsky BA.Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults[J].Clin Infect Dis，2011，54（3）：393-407.

[4]Hake ME，Young H，Hak DJ，et al.Local antibiotic therapy strategies in orthopaedic trauma：practical tips and tricks and review of the literature[J].Injury，2015，46（8）：1447-1156.

[5]Gupta P，Sarkar S，Das B，et al.Biofilm，pathogenesis and prevention-a journey to break thewall：a review[J].Arch Microbiol，2016，198（1）：1-15.

[6]LiWJ，Cooper JA，Mauck RL，et al.Fabrication and characterization of six electrospun poly（α-hydroxy ester）-based fibrous scaffolds for tissue engineering applications[J].Acta Biomater，2006，2（4）：377-385.

[7]Uskokovic V.When 1+1＞2：Nanostructured composites forhard tissue engineering applications[J].Mater SciEng CMater Biol Appl，2015，57：434-451.

[8]Kanellakopoulou K，Kolia M，Anastassiadis A，et al.Lactic acid polymers as biodegradable carriers of fluoroquinolones：an in vitro study[J].Arch Mal Prof Lenvir，1999，43（3）：714-716.

[9]Koort JK，Makinen TJ，Suokas E，et al.Sustained release of ciprofloxacin from an osteoconductive poly（DL）-lactide implant[J].Acta Orthop，2008，79（2）：295-301.

[10]Kankilic B，Bilgic E，Korkusuz P，et al.Vancomycin containing PLLA/beta-TCP controls experimental osteomyelitis in vivo[J].JOrthop Surg Res，2014，9：114.

[11]Dash TK，Konkimalla VB.Polymeric modification and its implication in drug delivery：Poly-ε-caprolactone（PCL）as amodel polymer[J].Mol Pharm，2012，9（9）：2365-2379.

[12]Ulery BD，Nair LS，Laurencin CT.Biomedical applications of biodegradable polymers[J].JPolym Sci B Polym Phys，2011，49（12）：832-864.

[13]Nithya R，Meenakshi Sundaram N.Biodegradation and cytotoxicity of ciprofloxacin-loaded hydroxyapatite-polycaprolactone nanocomposite film for sustainable bone implants[J].Int JNanomedicine，2015，10（Suppl 1）：119-127.

[14]Kapoor DN，Bhatia A，Kaur R，et al.PLGA：a unique polymer for drug delivery[J].Ther Deliv，2015，6（6）：41-58.

[15]Gajendiran M，Divakar S，Raaman N，et al.In vitro drug release behavior，mechanism and antimicrobial activity of rifampicin loaded low molecular weight PLGA-PEG-PLGA triblock copolymeric nanospheres[J].Curr Drug Deliv，2013，10（6）：722-731.

[16]Choi SH，Park TG.Synthesis and characterization of elastic PLGA/PCL/PLGA tri-block copolymers[J].JBiomater Sci Polym Ed，2002，13（10）：1163-1173.

[17]Ramchandani M，Robinson D.In vitro and in vivo release of ciprofloxacin from PLGA 50：50 implants[J].J Control Release，1998，54（2）：167-175.

[18]Cong Y，Quan C，Liu M，et al.Alendronate-decorated biodegradable polymeric micelles for potential bone-targeted delivery of vancomycin[J].JBiomater Sci Polym Ed，2015，26（11）：629-643.

[19]Uskokovic V，Desai TA.Nanoparticulate drug delivery platforms for advancing bone infection therapies[J].Expert Opin Drug Deliv，2014，11（12）：1899-1912.

Research progress on treatment for chronic osterom yelitis with absorbable biomaterials

LIU Yi-xiu1,2BAIXi-zhuang3▲A Liang2
1.Department of Sports Medicine,China Medical University,Liaoning Province,Shenyang 110001,China;2.The Second DepartmentofOahopedics,Affiliated Hospital of Shenyang Medical College,Liaoning Province,Shenyang 110024,China; 3.Department of Sports Medicine&Joint Surgery,Affiliated People′s Hospital of China Medical University,Liaoning Province,Shenyang 110016,China

[Abstract]Osteomyelitis is a common inflammatory bone disease caused by pyogenic bacteria.Non-biodegradable polymethylmethacrylate(PMMA)bone cement containing antibiotics has been extensively used as a prophylaxis and for the treatment of bone infections,which needs a second surgery to remove PMMA.To date,there are three ideal kinds of absorbable biomaterials including polylactic acid,poly-ε-caprolactone,poly-(D,L-lactide-co-glycolide).The three kinds of esters have good biodegradation and biocompatability,but the PLA and PCL take long time to degrade.PLGA takes porper time to degrade,which fulfill the antibiotic releasing and the new bone formation.The composite of esters and hydroxyapatite,β-tricalcium phosphate can greatly improve their physicochemical properties,which is better than each single biomaterial.In this paper,the progress on biodegradablematerials for osteomyelitis treatment is reviewed.

[Key words]Osteomyelitis;Biodegradablematerials;PLA;PLGA;PCL

[中图分类号]R681.2

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2016）12（a）-0015-03

（收稿日期：2016-10-20本文编辑：任 念）