新型肾素-血管紧张素系统治疗高血压的研究进展
柏松
淮南联合大学医学系,安徽淮南 232038
[摘要]最新发现的肾素-血管紧张素系统(RAS)新成员ACE2-Ang(1-7)-Mas在治疗高血压及靶器官损伤方面起着重要作用,其与经典的RAS有着密切联系,但在功能上却对抗经典RAS(ACE-Ang II-AT1)对机体的不利影响。另外,AT2受体在心脑血管疾病靶器官的保护方面也有着巨大潜能。
[关键词]ACE-AngⅡ-AT1;ACE2-Ang(1-7)-Mas;AT2;高血压;靶器官保护
[Abstract]ACE2-AngⅡ-Mas,new discovered of the rennin-angiotensin system (RAS)plays a vital role in the treatment of hypertension and target organ damage,which has the close relation to classic RAS.It is against classic RAS (ACE-Ang II-AT1)on the organic function of negative influence.In addition,AT2receptor has huge potential protection of target organ in heart cerebrovascular disease.
[Key words]ACE-AngⅡ-AT1;ACE2-Ang(1-7)-Mas;AT2;Hypertension;Protection of target organ
高血压是影响人类健康的重大疾病,其发病机制非常复杂,多数学者认为肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensin system,RAS)失衡在高血压的发病中起重要作用,表现为动脉收缩压持续升高,肾素和血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)含量与活性增高,进而激活RAS中血管紧张素转化酶-血管紧张素Ⅱ-血管紧张素Ⅰ型受体 (ACE-AngⅡ-AT1)组件。通过对RAS的进一步研究,发现了ACE2-Ang(1-7)-Mas这一RAS的新组件。随着对AT2受体的不断认识,这一备受争议的RAS新成员也展现出新颖的一面。本文对新型RAS在治疗高血压中的研究进展进行综述。
1 ACE2-Ang(1-7)-Mas
RAS是调节心血管功能的关键系统,除了通过调节水钠平衡和血管张力来维系心血管系统的内稳态,还在心脏重塑方面发挥重要作用[1]。ACE是RAS系统的关键因子,是一种膜结合蛋白,存在于上皮细胞表面和内皮细胞。最近几年,ACE的同系物——血管紧张素转化酶2(ACE2)在人类和啮齿动物中被发现。ACE2所包含的生理活性多肽有des-Arg9-缓激肽、Apelin-13、强啡肽A(1~13)和β-酪啡肽。AngⅡ是RAS的主要效应因子,其异常升高并通过与AT1受体的相互作用可导致血压升高,纤维母细胞的激活能够增加心肌细胞细胞外基质(extracellular matrix,ECM)产物,进而加重高血压患者的靶器官损伤。越来越多的证据[2-3]表明,心血管系统中的AT1受体是组织器官纤维化的重要影响因素。RAS的激活一直被认为是高血压的发病机制,但直到ACE2的出现才使人们逐渐认识了RAS的另一面。ACE2的氨基酸序列与ACE大约有40%是相同的,所以在2000年的时候人们把这个ACE的同源酶命名为ACE2[4]。ACE2可以将AngⅠ分解为血管紧张素壬肽[Ang(1-9)],把AngⅡ水解为血管紧张素庚肽[Ang(1-7)]。同时Ang(1-9)又可以在ACE的作用下分解为Ang(1-7)。AngⅡ作用于AT1和AT2受体,其中与AT1受体的相互作用可产生心脑血管病变,而Ang(1-7)作用于Mas受体则可以保护心脑血管,可能是Ang(1-7)通过AT1或者AT2而发挥一部分功效[5]。ACE2-Ang(1-7)-Mas作为内分泌系统的一部分,要受到体内诸多因素的影响,比如缺失生长激素受体的小鼠心肌与肾脏组织中的ACE2-Ang(1-7)-Mas均下调[6]。大量的实验研究显示,Ang (1-7)可以降低血压,逆转心肌重塑、血管重构和纤维化。缺失ACE2基因的小鼠在给予AT1受体拮抗剂和Ang(1-7)后可以逆转实验动物的心肌重构和心力衰竭[7],因此,Ang(1-7)可以对抗AngⅡ对心脑血管的不利影响,ACE2也成为一个潜在的治疗高血压的重要靶点。心肌重构的特点是心肌肥大和扩张改变心脏结构,心肌纤维化在心肌重构阶段不断发展,使得大量胶原蛋白沉积,这一过程会对心脏的收缩和舒张产生不利影响并可能导致心律失常[1]。高血压伴心肌损伤和血管张力增加在心肌重构的发生和发展中起着至关重要的作用[8]。纤维母细胞活化是ECM沉积的首要因素,可以在心肌中释放出多种间质蛋白和基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP),进一步调节ECM以及分解后的产物,对心肌纤维化产生重大影响[9]。ACE2和Ang(1-7)能够抑制纤维母细胞的活化,进而改善纤维化程度和心肌重塑[10]。大量的证据[11]表明,心肌纤维母细胞以旁分泌的形式释放生长因子,刺激心肌肥大和纤维化,这些机制是高血压伴随心力衰竭的重大成因。ACE2可以抑制ACE的表达与活性,Ang(1-7)的表达增多就意味着AngⅡ的表达减少,Ang(1-7)与Mas受体的相互作用增强则有益于心脑血管的保护,因此新的药物和疗法不仅要降低血压,还要着重抑制心肌重塑和血管重构,更好地逆转高血压所致的靶器官损伤,只有这样才能提高高血压患者的生活质量和存活率。由此可知,ACE2-Ang (1-7)-Mas作为RAS的新组件,可能成为今后治疗高血压及并发症的潜在有效靶点。
2 备受争议的AT2 受体
随着特殊的血管紧张素受体拮抗剂的发展,人们在1989年分离出了两种血管紧张素受体的亚型,分别命名为AT1和AT2,至此,各国学者开启了血管紧张素及其受体深入研究的大门。AT1受体一直被认为是调节血压、体液和电解质平衡的关键因子,而AT2受体的活化和信号转导机制在很长的一段时间不为人们所知。直到前几年,代号为PD123319的AT2受体拮抗剂和C21的AT2受体激动剂相继问世,人们才真正了解其机制和作用[12]。虽然AT2受体的作用机制尚不清楚,但公认的是其与AT1受体的分子信号机制大部分相同,不同点是AT2受体产生一些保护作用的特殊机制。在2000年,AT2受体的3种主要信号转导机制被提出:①蛋白磷酸酶的激活导致蛋白去磷酸化;②NO/cGMP系统的激活;③花生四烯酸的释放刺激磷脂酶A2[13]。在此基础上最新的研究[14]表明,AT2受体可能通过NO/cGMP/Sp1调节钠排泄和血压。AT2受体是一个复杂的生理调节器,掌管着胚胎发育[15]、细胞分化[16]、细胞凋亡[17]、肾功能[18]和血压[19]。虽然AT2受体激动剂舒张血管的作用远未达到人们的预期[20],对血压的控制效果也不是非常显著[21],但其对血压的影响[22],尤其是对心脑血管系统的保护则引起了广泛重视。大量的研究表明,AT2受体具有抑制AT1受体表达[14]、炎性反应[19,23-24]、纤维化[3]及改善心肌重构[2]等作用。
3 结语与展望
经历了十几年的大量研究,人们对RAS系统的新成员仍然所知甚少。系统的调节和细胞的微调节在生物体中广泛存在并且十分重要。如果人类想更好地治疗心血管疾病,提高患者的生活质量,降低高血压并发症的发病率和病死率,那么RAS的新成员们在生理与病理调节及其机制的研究中将起到至关重要的作用。自从干扰经典RAS(ACE-AngⅡ-AT1)的抗高血压药物问世并取得良好效果以来,ACEI和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor inhibitor,ARB)已经成为最广泛的治疗心血管疾病的处方药。随着对RAS研究的不断深入,新的RAS组件如ACE2-Ang (1-7)-Mas和AT2受体可能在治疗心血管疾病方面有着更重要的意义,而以ACE2-Ang(1-7)-Mas和AT2受体为靶点的药物,则可能会给心脑血管疾病的治疗带来历史性突破。
在过去的二十多年中,人们不断地研制抗高血压的创新药物,而最近十几年对ACE2-Ang(1-7)-Mas以及AT2受体的研究也取得了辉煌成果,有理由相信,以此轴为靶点的药物有望成为治疗高血压最有效的方法之一。
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Research progress on a new renin-angiotensin system in the treatment of hypertension
BAI Song
Department of Medicine,Huainan United University,Huainan 232038,China
[中图分类号]R544.1
[文献标识码]A
[文章编号]1674-4721(2016)06(a)-0019-03
(收稿日期:2016-04-08 本文编辑:祁海文)