沙利度胺联合液氮冷冻治疗结节性痒疹的效果观察
邹金波 路 涛 杜晓琳 章淑平
汕头大学医学院第一附属医院皮肤科，广东汕头 515041
汕头大学医学院第一附属医院皮肤科，广东汕头 515041
［摘要］目的观察沙利度胺联合液氮冷冻治疗结节性痒疹的效果。 方法选取2013年1月～2015年6月于本院就诊的结节性痒疹患者54例，将其随机分为观察组和对照组，每组27例。观察组口服沙利度胺50 mg，2次/d，症状改善后逐渐减量为50 mg或25 mg，1次/d，同时用液氮冷冻治疗，根据皮损的大小、厚度、部位以及局部反应可重复多次冻融。对照组予口服地氯雷他定及外涂复方氟米松软膏治疗。 结果观察组治疗总有效率为85.18%，复发率为8.70%；对照组总有效率为44.44%，复发率为41.67%。两组有效率和复发率比较，差异有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05）。两组均无严重不良反应。 结论沙利度胺联合液氮冷冻治疗结节性痒疹方便、有效、不良反应少，具有临床应用价值。
［关键词］沙利度胺；液态氮冷冻治疗；结节性痒疹
结节性痒疹又称疣状固定性荨麻疹或结节性苔藓，为疣状结节性损害，皮损多分布于四肢，以小腿伸侧为多，常见于中年女性。由于不易消退且伴有剧烈瘙痒，结节性痒疹给患者的日常生活及工作带来较大影响。临床上对结节性痒疹的治疗方法较多，包括常规口服抗组胺药、小剂量糖皮质激素、免疫抑制剂、外用或皮损内注射糖皮质激素等，但疗效均不理想，且长期用药不良反应明显，患者依从性差，导致病情迁延或反复发生［1］。因此，寻找有效的治疗方法以缓解患者症状，提高其生活质量意义重大。笔者采用沙利度胺联合液氮冷冻治疗结节性痒疹患者27例，取得了较好的临床效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料
54例患者均为2013年1月～2015年6月于我院皮肤科门诊就诊病例，均符合文献［2］中关于结节性痒疹的诊断标准。男22例，女32例，年龄26～61岁，病程0.5～5年。将54例患者随机分为两组，观察组27例，男10例，女17例，平均年龄（34.6±4.1）岁，平均病程（2.5±0.8）年；对照组27例，男12例，女15例，平均年龄（35.2±3.8）岁，平均病程（2.2±1.0）年。皮损分布在四肢伸侧、手足背部、腰围、臀部等处，数目16～52个不等。两组患者性别、年龄、皮损等资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。部分患者有口服中药及外搽皮质类固醇激素药膏治疗史（具体用药不详），但疗效均欠佳。
1.2 选择标准
①四肢、腰背部黄豆至蚕豆大小红褐色或灰褐色半球形结节，表面粗糙，顶端角化，疣状外观，散在孤立，触之坚实，结节周围的皮肤有色素沉着或增厚，呈苔藓样变。②无冷冻禁忌证者。③患者在2周内未服药抗组胺药，1个月内未系统应用皮质类固醇激素及免疫抑制剂史。④排除寒冷性荨麻疹、雷诺病、高血压病、血液系统疾病、糖尿病伴下肢血液循环障碍或严重脏器功能障碍者。⑤排除精神病、精神病家族史患者或用药依从性差者。⑥排除孕妇并嘱女性患者避孕。⑦所有患者自愿签署治疗知情同意书。
1.3 治疗方法
观察组27例，予口服沙利度胺（商品名：反应停，常州制药厂，国药准字H32026129）50 mg，2次/d，症状好转后逐渐减量为50 mg或25 mg，1次/d；皮损同时采用液氮冷冻处理。液氮冷冻操作程序：采用喷射法，选择合适的喷雾冷冻头，将其安装在冷冻枪前端，液氮经输液管呈雾状直接喷射到病变部位，使皮损表面形成一层薄霜，范围以薄霜超过病灶1 mm为度，冷冻时间依皮损的厚薄及范围而定，5～15 s，待自然复温后，再重复以上操作1次（2个冻-融周期），治疗完毕，嘱避免摩擦皮损即可。皮损多者可根据患者耐受情况1次或分次治疗，间隔14 d，皮疹未完全变平可再次治疗，3次为1个疗程。对照组27例，予口服地氯雷他定（商品名：信敏汀，深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20020092）5 mg，1次/d，皮损予外涂复方氟米松软膏（商品名：奥深，香港澳美制药厂），2次/d。治疗后3个月评定疗效，6个月随访复发情况。所有患者治疗前后化验血常规和肝肾功能。
1.4 疗效判定标准
观察皮疹消退情况及患者瘙痒症状。皮疹消退情况由2名医师评分，取平均值。疗效判定采用4级评定法［3］。治愈：继发性皮疹消退＞95%，瘙痒症状消失；显效：继发性皮疹消退75%～95%，瘙痒明显缓解；好转：继发性皮疹消退50%～74%，瘙痒有所减轻；无效：继发性皮疹消退＜50%或增多，瘙痒未减轻或加重。总有效=治愈+显效。
1.5 统计学方法
采用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗效果的比较
54例患者均完成临床观察，观察组患者治疗3个月后的总有效率为85.18%，高于对照组的44.44%，差异有统计学意义（χ2=9.826，P＜0.01）（表1）。6个月后观察组复发2例，复发率为8.70%，对照组复发5例，复发率为41.67%，明显高于观察组，差异有统计学意义（χ2=5.358，P＜0.05）。
表1 两组患者治疗总有效率的比较［n（%）］
.jpg)
与对照组比较，χ2=9.826，*P＜0.01
2.2 两组患者不良反应情况
观察组有2例出现轻微嗜睡及眼睑水肿，为60岁以上女性患者，予沙利度胺减量后症状好转，所有患者未出现外周神经炎。液氮冷冻均未出现全身不良反应，治疗时有局部疼痛，均可耐受，持续30 min左右缓解，皮损轻度红肿，3例患者治疗次日出现个别浅表水疱，嘱其避免摩擦，未做特殊处理，可自行吸收、干瘪。所有治疗患者无局部感染情况出现，无瘢痕形成，部分出现色素减退斑或色素沉着，6个月后可恢复。对照组无不良反应出现。两组患者治疗前后均未发生血常规异常及肝肾功能损害。
3 讨论
结节性痒疹是一种慢性、炎症性皮肤疾病。有报道［4-5］认为，其可能与免疫、神经纤维、毛囊等有关，也可能与情绪、心理因素及一些疾病相关，这些疾病包括虫咬刺激、甲状腺功能亢进、缺铁性贫血、淋巴瘤、白血病、慢性肾功能衰竭、胃肠功能紊乱、HIV感染、乙型肝炎和丙型肝炎等。由于本病病因及发病机制尚未明确，一旦瘙痒-搔抓循环开始，症状则逐渐加重。目前单一的治疗方法可以短期控制症状，但很难获得症状的长期缓解，因此临床上常采用两种或多种方法联合治疗［6］。
沙利度胺又名α-酞胺哌啶酮、反应停，近年来随着对沙利度胺药理作用机制研究和适应证的再认识，其免疫调节、抗炎及抑制血管新生的作用使沙利度胺在多种难治性皮肤病的治疗中重新受到关注［7-8］。目前认为沙利度胺治疗结节性痒疹的机制可能有以下几点。①免疫调剂作用：沙利度胺能通过多种途径调节细胞免疫和体液免疫，其中最主要是抑制TNF-α的表达及其诱发的其他细胞因子的分泌，也可以调节产生IFN-γ的CD3+细胞，并可显著抑制中性粒细胞的趋化，从而减轻局部的炎性反应，有利于结节性痒疹的恢复。②中枢镇静作用：具有诱导睡眠的哌啶环结构，有良好的镇静作用，可以降低外周瘙痒感受性，减轻瘙痒、促进睡眠，从而阻断瘙痒-搔抓循环。③可能对皮损处增生的神经组织有一定作用，但治疗机制尚缺乏科学研究［9-10］。不良反应包括致畸、外周神经炎、便秘、红皮病、恶心、情绪改变、水肿、头痛、头晕、指甲变脆、肝毒性、甲状腺分泌活性降低和心动过缓等，其中最常见的是外周神经炎［11-12］。有文献［13］报道，沙利度胺诱发外周神经炎的概率不等，认为神经炎的发生与总剂量无关，而与每日剂量有关，易发生于高龄患者、女性及口服100 mg/d以上的患者。本研究观察组口服100 mg/d的剂量均未出现外周神经炎症状，但有2例出现轻微嗜睡及眼睑水肿，且为60岁以上女性患者，剂量减量后症状好转，未发现其他不良反应。刘雄等［14］应用沙利度胺治疗结节性痒疹，部分病例出现轻度嗜睡、口腔干燥及便秘不良反应，但均可耐受。Taefehnorooz等［15］应用沙利度胺50～100 mg/d治疗结节性痒疹取得了良好的治疗效果。笔者认为沙利度胺用于治疗结节性痒疹，对大部分患者来说，口服小剂量（≤100 mg/d）沙利度胺有良好的治疗效果且费用低廉，不良反应少。因其致畸性禁用于孕妇，对60岁以上女性患者还应注意外周神经炎、嗜睡及面部水肿情况。
冷冻疗法在皮肤科主要应用于皮肤表面良性病变的治疗。液氮为无色、无臭、无味的液体，沸点为-196℃，是目前最常用的冷冻剂。其作用机制在于快速冷冻使细胞内外的水分形成冰晶，可致机械性甚至致死性损伤；可使组织中电解质浓度增高及酸碱度发生变化，导致细胞中毒性死亡；引起细胞膜类脂蛋白复合物变性，致细胞膜破裂，直至死亡；低温使局部血液循环障碍，使过度增生的组织细胞凝固性坏死脱落；同时，低温可降低末梢神经的敏感度，可减轻患者的瘙痒症状，减少其搔抓。已有学者采用液氮冷冻治疗结节性痒疹，并取得较好疗效，主要的不良反应为冷冻后出现水疱、色素沉着及色素脱失斑。水疱的出现与冷冻时间、范围及冻融次数有关，色素改变是因为色素细胞对冷冻敏感所致，6～12个月可恢复正常［16］。本研究采用喷射法液氮冷冻，每次做2个冻融周期，仅3例患者出现个别水疱，不良反应轻，患者耐受性好。
综上所述，本研究应用沙利度胺联合液氮冷冻治疗结节性痒疹，与对照组比较，可提高治疗有效率、降低复发率，且操作简便、不良反应少，值得临床推广。
［参考文献］
［1］Liu H，Gaspari AA，Schleichert R.Use of lenalidomide in treating refractory prurigo nodularis［J］.J Drugs Dermatol，2013，12（3）：360-361.
［2］赵辨.临床皮肤病学［M］.3版.南京：江苏科学技术出版社，2010：1293-1294.
［3］向亚平，鲁健云，陈静，等.复方氟米松软膏封包联合复方倍他米松局部注射治疗结节性痒疹疗效观察［J］.中华皮肤科杂志，2009，42（6）：438.
［4］范国娟，张池金，刘丽平.结节性痒疹发病机制及治疗的部分研究进展［J］.中国麻风皮肤病杂志，2014，30（2）：91-92.
［5］Lee MR，Shumarck S.Prurigo nodularis：a review［J］.Australas J Dermatol，2005，46（11）：211-218.
［6］Sharma AD.Oral ketotifen and topical antibiotic therapy in the management of pruritus in prurigo nodularis：a randomized，controlled，single-blind，parallel study［J］.Indian J Dermatol，2013，58（5）：355-359.
［7］郑洁，马骄阳.沙利度胺（反应停）在皮肤科的应用［J］.皮肤病与性病，2011，33（5）：260-264.
［8］Sharma D，Kwatra SG.Thalidomide for the treatment of chronic refractory pruritus［J］.J Am Acad Dermatol，2016，74（2）：363-369.
［9］张瑛，郑捷.沙利度胺治疗结节性痒疹［J］.中国皮肤性病学杂志，2012，26（9）：847-849.
［10］Accioly-Filho LW，Nogueira A，Ramos-e-Silva M.Prurigo nodularis of Hyde：an update［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2000，14（2）：75-82.
［11］谭昀杜熙，杨薇，李玉珍.沙利度胺构象研究与临床应用进展［J］.中国药学杂志，2011，46（5）：391-394.
［12］畅晓元，李上云，刘岩.小剂量沙利度胺治疗老年性瘙痒症的临床观察［J］.实用药物与临床，2015，18（9）：1052-1055.
［13］Tseng S，Pak G，Washenik K，et al.Rediscovering thalidomide：a review of its mechanism of action，side effects，and potential uses［J］.J Am Acad Dermatol，1996，35（6）：969-979.
［14］刘雄，龙晓燕，张林.沙利度胺联合复方氟米松软膏封包治疗结节性痒疹的临床观察［J］.皮肤性病诊疗学杂志，2014，21（5）：401-402.
［15］Taefehnorooz H，Truchetet F，Barband A，et al.Efficacy of thalidomide in the treatment of prurigo nodularis［J］.Acta Derm Venereol，2011，91（3）：344-345.
［16］洪栋，杨磊.皮肤病液氮冷冻疗法的生物学效应［J］.当代医学，2010，16（13）：6-8.
The effect observation of thalidomide combined with cryotheraPy in the treatment of Prurigo nodularis
ZOU Jin-bo LU Tao DU Xiao-lin ZHANG Shu-ping
Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College，Shantou 515041，China
Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College，Shantou 515041，China
［Abstract］Objective To observe the effectiveness of thalidomide combined with cryotherapy in the treatment of prurigo nodularis.Methods Altogether 54 cases of prurigo nodularis patients who had been treated in the hospital from January 2013 to June 2015 were selected and randomly divided into the observation group and control group with 27 cases in each group.Patients in observation group were treated with 50 mg，thalidomide 2 times per day.And 50 mg or 25 mg once daily was administered together with cryotherapy after symptoms were tapering off.The freezing and thawing could be performed repeatedly according to the size，thickness，position and local reactions of lesions.Patients in control group received oral desloratadine and were coated with compound flumetasone ointment.Results The effectiveness rate and recurrence rate of observation group was respectively 85.18%and 8.70%，44.44%and 41.67%in control group，with statistically significant differences between the two groups（P＜0.01，P＜0.05）.And there were no serious adverse reactions in both groups.Conclusion Application of combination of thalidomide and cryotherapy in the treatment of prurigo nodularis demonstrates its advantages in convenience，effectiveness and less adverse reactions，which is of great value in clinical application.
［Key words］Thalidomide；Liquid nitrogen cryosurgery；Prurigo nodularis
［中图分类号］R758.3+1［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（c）-0084-03
（收稿日期：2016-02-21本文编辑：王红双）