还原型谷胱甘肽治疗老年糖尿病药物性肝损伤的临床研究
周小平
广东省佛冈县中医院内科，广东佛冈　511600
［摘要］目的探讨还原型谷胱甘肽对老年糖尿病患者药物性肝损伤（DILI）的临床疗效。　方法选取我院2012年1月～2014年12月收治的老年糖尿病合并DILI患者62例，将其随机分成治疗组与对照组，每组31例。对照组予常规治疗，治疗组在对照组基础上应用还原型谷胱甘肽注射液1.2 g，加入生理盐水150 ml静脉滴注，1次/d，连用6周，比较两组患者的治愈率及不良反应发生率。 结果治疗组患者的治愈率为87.1%，高于对照组的64.5%，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。　结论还原型谷胱甘肽能提高老年糖尿病DILI的治愈率，降低患者转为慢性肝病率。
［关键词］还原型谷胱甘肽；老年患者；糖尿病；药物性肝损伤
近年来，随着我国社会现代化进程的加快及生活水平的提高，成人糖尿病的发病率呈逐年升高的趋势。糖尿病属于慢性疾病，许多患者的治疗依从性较差，血糖控制不理想，高血糖易引起微血管病变，使心、脑、肾、眼、血管、神经及肝脏等组织器官出现慢性进行性病变，导致功能减退甚至衰竭［1］。老年糖尿病患者常因合并多种基础疾病，需要服用较大剂量的多种药物，更易出现各种类型的肝功能损害［2］。药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）的发病与患者年龄、性别、营养状况、基础疾病等因素相关，同时与环境因素如吸烟、饮酒及药物因素如药物种类、用量、疗程、代谢、交叉致敏、药物间相互作用等相关［3-4］。本研究主要探讨还原型谷胱甘肽对老年糖尿病DILI的临床疗效。
1　资料与方法
1.1　一般资料
经本院伦理委员会同意，选取我院2012年1月～2014年12月收治老年糖尿病合并DILI患者62例为研究对象。纳入标准［5］：年龄≥60岁，按WHO标准确诊为糖尿病，且符合DILI的相关评价标准。将其随机分成治疗组与对照组，每组31例。治疗组男性12例，女性19例，年龄60～87岁，平均（67.6±5.2）岁；对照组男性11例，女性20例，年龄60～86岁，平均（66.3± 4.8）岁。患者均通过血清学标志物检查排除合并病毒性肝炎，经彩超检查排除肝胆疾病，经粪便检查寄生虫虫卵排除寄生虫疾病［6-7］。两组患者的病程、性别、年龄、用药时间、用药种类、症状、DILI分型、糖尿病分型、平均空腹血糖水平、肝功能等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2　资料收集
采用表格登记法，详细记录患者病史、服药史、临床表现、治疗用药、病情变化及肝功能；于检查当日清晨取空腹静脉血，采用奥林巴斯AU400自动生化仪检测；丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）用速率法，DiaSys试剂盒检测，总胆红素（TBiL）与结合胆红素（DBiL）用钒酸盐法检测。
1.3　评价标准
1.3.1　DILI分型标准 肝细胞损伤型：ALT＞2 ULN，或ALT活动度/ALP活动度≥5；胆汁淤积型：ALP＞2 ULN，或ALT活动度/ALP活动度≤2；混合型：ALT或ALP均＞2 ULN，且2＜ALT活动度/ALP活动度＜5［8］。ULN：正常值上限，ALT活动度=ALT实际值/ULN，ALP活动度=ALP实际值/ULN。
1.3.2　疗效评价标准　A级：4周内临床症状消失，转氨酶、胆红素水平恢复正常；B级：6周内临床症状消失，转氨酶、胆红素水平恢复正常；C级：慢性DILI，DILI在6周未能恢复至发病之前的水平［9］；D级：6周内死亡者。治愈率=（A级+B级）例数/总例数×100%。
1.4　治疗方法
所有患者发现肝功能异常后立即停用所有可疑损肝药物，并行住院治疗，降糖治疗只给予短效胰岛素皮下注射。两组患者均应用相同基础的护肝、降酶、退黄及对症支持治疗，治疗组在对照组基础上应用还原型谷胱甘肽注射液（云南昆明积大制药股份有限公司，国药准字H20030426）1.2 g，加入生理盐水150 ml静脉滴注，1次/d，连用6周。
1.5　统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　两组患者治疗效果的比较
治疗组6周治愈率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1　两组患者治疗效果的比较［n（%）］

2.2　两组患者不良反应发生率的比较
治疗期间治疗组出现皮疹2例，对照组出现皮疹1例、呕吐1例。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
3　讨论
2型糖尿病是糖尿病的主要类型，约占90%，主要由遗传、环境因素及胰岛素抵抗导致糖类、脂类、蛋白质代谢异常引起。肝脏是糖类、脂类、蛋白质代谢的主要器官，同时是各种药物代谢的主要器官，老年糖尿病患者常合并高血压、冠心病、脑血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、关节炎等多种疾病，需长期口服多种药物，故易诱发DILI［10］。但由于老年患者自身反应迟钝，合并的其他疾病症状易掩盖DILI症状，加之老年患者免疫功能低下等因素，使得老年患者无临床症状或症状不典型，有些只有乏力、纳差的表现［11］，应引起临床医生的高度重视。本研究选择的老年糖尿病患者长期服用降糖药，病程过长，患者依从性较差，加上胰岛素分泌相对不足及胰岛素抵抗等因素，使血糖长期难以达标，长期高血糖导致患者微血管病变及微循环障碍，脏器缺血、缺氧，心、脑等重要脏器更易受缺血、缺氧的影响，故易并发心脑血管疾病。患者因病情需要，长期服用较大剂量的心血管药，多达7～10种，多种药物同时服用，药物间相互作用，竞争或抑制药物代谢酶的作用位点，使药物的代谢进程发生改变，加重了药物的肝毒性，故发生DILI的风险也相应增加［12］。长期较大剂量的药物治疗使肝细胞磷酸化能力降低或增强，影响转氨酶及胆红素代谢，肝脏功能储备降低，解毒功能下降，若超过了肝脏的代谢能力，则导致DILI［13-14］。老年糖尿病患者常合并多种代谢紊乱，易发生尿酸升高及骨关节疾病，常需长期应用多种较大剂量非甾体抗炎药（NSAIDs）以消炎止痛，缓解临床症状，NSAIDs可直接损伤肝细胞，严重者甚至引起肝坏死，因此也易发生DILI［15］。
本研究结果显示，治疗组较对照组治疗老年糖尿病合并DILI疗效好，是由于老年糖尿病患者随着年龄的增长，各项功能不断退化，肝脏产生的内源性还原型谷胱甘肽低于正常水平，而还原型谷胱甘肽是体内的主要抗氧化剂，可清除自由基、抑制细胞膜脂质过氧化，使肝脏损伤得到减轻。还原型谷胱甘肽还能激活患者体内的多种酶，促进糖、脂肪及蛋白质代谢，有利于改善老年糖尿病患者糖类、脂类、蛋白质的代谢异常，对血糖及肝功能具有改善作用；还原型谷胱甘肽还能减轻全身炎性反应对肝脏的损伤，促进肝脏的分泌、合成，改善肝脏微循环，使肝功能得以恢复正常；还原型谷胱甘肽还能促进胆酸代谢，有利于胃肠道吸收脂肪及脂溶性维生素，改善患者的全身状况，有利于疾病的恢复。DILI时，患者体内产生有毒代谢产物，还原型谷胱甘肽能与其结合从而保护肝细胞。老年糖尿病患者合并DILI，因全身炎性反应及过氧化等原因损伤肝细胞，使肝脏产生还原型谷胱甘肽减少，加重肝细胞的损伤，出现肝脏功能减退［16］。在肝细胞损伤时如能积极补充外源性还原型谷胱甘肽可使血液及器官内的还原型谷胱甘肽含量水平快速恢复，减轻肝细胞损伤。本研究治疗组采用静脉滴注外源性还原型谷胱甘肽的方法能快速提高患者血液和肝脏内的还原型谷胱甘肽含量水平，使患者的肝细胞得以保护，故能够较快改善肝功能。本研究治疗组治愈率明显高于对照组（P＜0.05），两组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），说明还原型谷胱甘肽治疗老年糖尿病合并DILI疗效较好，不良反应少。两组死亡病例均为肝细胞损伤型，可能与患者的年龄大、基础疾病较多、特异性体质等有关。
综上所述，老年糖尿病合并DILI患者症状不典型，易被忽视。临床医生必须高度警惕长期使用多种药物（包括中草药）的老年糖尿病患者发生DILI的风险，需定期检查患者肝功能，如出现DILI，应及时停用所有可疑损肝药物，尽早应用还原型谷胱甘肽，以提高患者治愈率并降低转为慢性肝病率，值得临床推广。
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Clinical study of reduced glutathione in treating diabetes drug induced liver injury in the elderly Patients
ZHOU Xiao-ping
Department of Internal Medicine，Traditional Chinese Medicine Hospital of Fogang County in Guangdong Province，Fogang　511600，China
［Abstract］Objective To explore the clinical effects of reduced glutathione in diabetes drug induced liver injury in the elderly patients.Methods 62 elderly diabetes patients with drug induced liver injury from January 2012 to December 2014 of our hospital were selected and were randomly divided into treatment group and control group.Each group was 31 cases.Patients in control group were given routine treatment，and patients in treatment group were given intravenous infusion reduced glutathione injection 1.2 g into saline 150 ml once a day，for 6 weeks on the basis of control group.The cure rate and incidence of adverse reaction between two groups were compared.Results The cure rate in treatment group was 87.1%，higher than 64.5%in control group with statistical difference（P＜0.05）.The incidence of adverse reactions between the two groups had no statistical differenc（P＞0.05）.Conclusion Reduced glutathione can enhance the cure rate and decrease the rate of turn into chronic liver disease of elderly diabetes patients with drug induced liver injury.
［Key words］Reduced glutathione；Elderly patients；Diabetes；Drug induced liver injury
［中图分类号］R575.5
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（c）-0029-03
［作者简介］周小平（1970-），男，副主任医师，研究方向：消化内科疾病的临床诊疗
（收稿日期：2016-01-12本文编辑：王红双）