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核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的安全性研究进展

刘艳琴1　马　挺2▲　王健美2　熊　慧2
1.国防大学门诊部，北京　100091；2.国防大学第二干休所门诊部，北京　100143

［摘要］作为一种全球性的疾病，慢性乙型肝炎严重威胁着人类的健康。目前，随着核苷（酸）类似物（NA）被广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗，国内外关于该类药物所引发的各种不良反应的报道也逐渐增多。在慢性乙型肝炎的长期临床治疗过程中，应充分了解NA可能引发的各种不良反应，不仅包括一些发生率较高的不良反应，还需高度重视一些潜在的、罕见的药物不良反应。对该类药物进行安全性评价不仅可以预防其不良反应的发生，使其最大程度地发挥药效，还能增强患者的依从性，提高远期疗效，改善预后和提高生活质量，因此具有十分重要的临床意义。本文查阅相关医学文献，就此类药物的不良反应进行综述。

［关键词］慢性乙型肝炎；核苷（酸）类似物；不良反应

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是常见的传染病，持续乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染会导致肝硬化和肝细胞癌的发生，严重危害人体健康。目前，CHB治疗尚无特效药物，抗病毒治疗是最有效的方法，是控制HBV传染、阻断乙型肝炎疾病进展、改善预后以及提高患者生活质量的最重要手段。目前，核苷（酸）类似物［nucleoside（nucleotide）analogue，NA］作为抗病毒药物已被广泛应用于CHB的治疗，主要有拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV）、恩替卡韦（entecavir，ETV）、替比夫定（telbivudine，LDT）、替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）五种药物［1］。随着NA的长期广泛应用，其不良反应报道也随之增多。本文就此类药物的不良反应进行综述，以期为该类药物治疗CHB的临床安全应用提供参考。

1　NA不良反应文献报道汇总

1.1　LAM

LAM是一种脱氧胞嘧啶核苷类抗病毒药，具有抑制HBV反转录酶的作用，能够抑制病毒复制。根据早期的相关临床安全性文献报道，LAM安全有效、不良反应小且发生率低，患者易适应和耐受，但随着应用的日益广泛，有关其不良反应的报道不断增加，具体有以下几个方面。①变态反应：主要有变态反应和药疹，常见的变态反应经停药或抗过敏治疗处理后，预后均良好。有研究报道1例男性CHB患者发生罕见的过敏性休克，此例属于易发生的特异质服药者，在初次服药时突然发生，发病前无任何先兆，因此，对特异质的服药者应慎用该药物并加强用药监护。②对血液系统的影响：有研究报道1例男性与1例女性CHB患者用药后出现血液系统损害，血常规提示骨髓抑制和粒细胞减少，考虑与LAM相关。尽管目前临床上使用LAM治疗导致骨髓抑制报道的病例不多，但应注意观察血常规变化，一旦有血液系统损害现象应及时停药并给予相应治疗。③神经系统反应：以锥体外系反应最为常见，发生率为46.2%，更易发生于青少年，因此，青少年应用LAM时应注意锥体外系反应的发生。另外，文献［2］报道，LAM还可导致功能性听力障碍及周围神经性疾病，两者均在停药后恢复正常，原因需进一步研究。④其他：致可逆性性功能障碍、肾结石、血尿、脱发、面部水肿和双下肢水肿、鱼鳞病［3］、窦性心动过速、横纹肌溶解症、可逆性肌病［4］等，虽为偶发也应引起重视。

1.2　ADV

ADV是阿德福韦前药，是一种嘌呤核苷类抗病毒药。该药物在体内磷酸化为活性物质二磷酸阿德福韦，通过与脱氧腺苷酸竞争，终止病毒DNA链延长，从而抑制病毒复制，2002年被美国FDA批准用于CHB的治疗，2005年在我国上市。ADV的主要不良反应是肾毒性，主要表现为血肌酐（SCr）升高和血磷下降，立即停药后可逆，如果继续服用会导致肾小管酸性中毒及低磷血症肾功能不全。Kim等［5］对近700例CHB患者的ADV肾毒性进行了研究，发现肾损害发生率较高（约1/10），但大部分为轻度，仅有1例为重度且停药后即恢复；1、3、5年的累积肾损害发生率分别为2.6%、14.8%和34.7%。国内文献［6-10］报道了8例与ADV相关的肾损害患者，均为男性，年龄32～72岁，患者表现为轻度的肾功能下降，迅速停药后逐渐恢复。顾生旺等［11］研究了不同剂量ADV对CHB患者肾功能的影响，结果提示其肾毒性与使用剂量呈显著相关，因此，建议采用ADV治疗CHB时应将SCr和血磷检测列为常规监测项目。目前文献报道的ADV不良反应还有严重急性胰腺炎［12］、低磷酸盐血症软骨化［13］、血尿素氮升高［14］、血小板减少［15］、乳酸性酸中毒［16］等，其中因乳酸性酸中毒死亡1例。

1.3　ETV

ETV是一种环戊酰鸟苷类似物，能通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，通过与三磷酸脱氧鸟苷竞争，抑制HBV多聚酶的3种活性（HBV多聚酶的启动、前基因组RNA反转录负链的形成和HBV DNA正链的合成），最终抑制病毒复制。2005年美国FDA与我国食品药品监督管理局相继批准ETV用于CHB的治疗。文献报道与其相关的不良反应最多的是乳酸性酸中毒。Lange等［17］通过一项对CHB肝硬化患者的研究发现，应用ETV后，当MELD（model for end-stage liver disease）积分＞20分时，容易发生乳酸性酸中毒，多数在调整用药时间或停用药物后缓解；当MELD评分＜18分时不发生乳酸性酸中毒，因此乳酸性酸中毒的发生和MELD评分密切相关。国内文献［18-19］报道，1例男性与1例女性CHB患者口服ETV后出现乳酸性酸中毒，停用药物后症状缓解。另外，文献报道与ETV治疗相关的不良反应有药物性肌病［20］、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病［21］、甲状腺功能亢进［22］、关节痛［23］、男性乳房发育［24］、表皮坏死松解症［25］、眼科疾病（黄斑水肿、视网膜退变、视网膜下纤维化、视力下降）［26］等，虽为偶发或个案报道也应引起关注，其与ETV的相关性仍有待长期的临床观察研究。

1.4　LDT

LDT为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗HBV多聚酶药物。多项临床试验研究证明，LDT具有较强的抑制HBV特性，但与LDT相关的不良反应有肌病及周围神经病变。Zou等［27］的一项临床研究报道发现，LDT引起的血清CK升高和肌病发生率分别为84.3%和5.0%，常见于男性患者（年龄≤45岁，e抗原阴性），只有少数患者因血清CK升高进展为肌病。Zhang等［28］分析了105例接受LDT治疗的CHB患者发生的不良反应，其中有5例出现肌病，并且提示LDT联合其他药物治疗容易增加肌病发生的风险。文献［29］报道了3例成年男性CHB患者出现周围神经病变的不良反应，停用LDT，给予对症治疗后症状明显好转。文献［30-35］报道了6例成年男性CHB患者在服用LDT或LDT与干扰素联合使用期间，出现双下肢麻木、双下肢肌痛，诊断为LDT相关横纹肌溶解症，给予对症治疗并停用LDT后，除1例因LDT致横纹肌溶解死亡外，其他病例经治疗逐渐恢复正常。另外，孙方利等［36］报道了1例29岁男性CHB患者在采用LDT与干扰素联合治疗时，同时发生乳酸酸中毒和急性胰腺炎，该病例经积极抢救后成活。

1.5　TDF

TDF是替诺福韦（tenofovir）的前体药，是一种新型核苷酸类反转录酶抑制剂。2008年美国FDA批准TDF用于CHB治疗，其治疗CHB的Ⅲ期临床研究目前正在我国进行。众多研究显示，该药具有较强的抑制HBV特性，但与此同时也具有潜在的肾毒性，包括尿崩症、肾功能衰竭、近端肾小管病（包括Fanconi综合征）。王桂爽等［37］报道，TDF治疗CHB可导致肾毒性，其肾毒性与药物剂量相关。除上述不良反应外，TDF还可能引起乳酸性酸中毒、与脂肪变性相关的肝肿大等不良反应。此外，针对感染HIV-1的成人患者使用TDF的临床研究显示，患者出现了腰椎和髋关节的骨密度下降，提示长期服用TDF能够增加骨密度的改变以及未来骨折和骨软化的风险［38］。TDF为新型NA，有关其治疗CHB的疗效及安全性等诸多临床研究仍有待长期的临床观察研究。

2　不良反应的预防

目前治疗CHB尚无特效药物，抗病毒治疗仍是关键手段，所以长期应用NA抗病毒治疗是目前切实可行的途径之一。随着NA的广泛应用，其不良反应不断被报道，因此，在临床应用过程中，首先应仔细询问患者的发病史及过敏史，针对其病情、身体体质、伴发疾病和意愿综合评估，在可治可控范围内，选择最适宜的药物或联合治疗，严格掌握适应证和用药剂量，避免与产生协同毒性的药物合用，密切观察变化，注意药物相互作用，降低用药风险。在临床应用LAM、ADV、ETV、LDT、TDF时仍需定期检测生化指标、血气分析、活组织检查等，一旦发现或发生不良反应，应根据病情及时停药或换药，调整给药方案。针对NA在治疗CHB过程中出现的不良反应应做到以下几点：①提高对本病的警觉；②了解所用药物特点；③个性化的疾病治疗；④及时处理。

3　小结与建议

综上所述，NA的出现对HBV的治疗具有里程碑的意义，给患者带来了希望，解决了临床的一大难题。尽管众多研究都表明NA安全性较好，但其存在的不良反应仍不可忽视。建议在临床治疗时，应重视NA的一些发生率较高的不良反应，而且应高度重视一些潜在的、罕见的不良反应，预防药物不良反应发生，使药物能够最大程度地发挥疗效，增强依从性，提高患者的远期疗效，改善预后和提高生活质量。未来的研究应解决NA的肾毒性、肌病、神经病、胃肠功能紊乱、乳酸性酸中毒、骨密度改变、骨痛等问题。另外，还需要通过进一步的研究来评估NA在特殊人群（孕妇、儿童、老年人）中的安全性。

［参考文献］

［1］Khungar V，Han SH.A systematic review of side effects of nucleoside and nucleotide drugs used for treatment of chronic hepatitis B［J］.Curr Hepat Rep，2010，9（2）：75-90.

［2］龚巧燕.拉米夫定致听力障碍的不良反应一例［J］.华西医学，2011，26（11）：1623-1624.

［3］Kaptanoglu AF，Kutluay L.Ichthyosiform eruption associated with lamivudine in a patient with chronic hepatitis-B infection［J］.Int J Clin Pract，2005，59（10）：1237-1238.

［4］Liaw YF，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results：telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

［5］Kim YJ，Cho HC，Sinn DH，et al.Frequency and risk factors of renal impairment during long-term adefovir dipivoxil treatment in chronic hepatitis B patients［J］.J Gas Troenterol Hepatol，2012，27（2）：306-312.

［6］陈新征，李霞.阿德福韦酯致肾小管病2例［J］.药物不良反应杂志，2011，13（1）：51-52.

［7］刘丽，贾斌，周静怡.阿德福韦酯致低钾型肾小管酸中毒1例报告［J］.山东医药，2014，54（3）：106-107.

［8］王楠.阿德福韦酯致肾功能损害2例［J］.哈尔滨医药，2013，33（6）：479.

［9］卫利锋，肖艳，马静.阿德福韦酯致Fanconi综合征并发肾性骨软化1例［J］.实用医药杂志，2013，30（11）：1043.

［10］赵海芹，韩文梅.阿德福韦酯致肾损害2例［J］.药物不良反应杂志，2010，12（3）：213-214.

［11］顾生旺，赵兵，孙瑶瑶，等.不同剂量阿德福韦酯对肾功能影响的临床观察［J］.肝脏，2010，15（4）：247-250.

［12］Weber A，Carbonnel F，Simon N，et al.Severe acute pancreatitis related to the use of adefovir in a liver transplant recipient［J］.Gastroenterol Clin Biol，2008，32（3）：247-249.

［13］Wong T，Girgis CM，Ngu MC，et al.Hypophosphatemic osteomalacia after low-dose adefovir dipivoxil therapy for hepatitis B［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（2）：479-480.

［14］钟小斌.阿德福韦酯的不良反应［J］.中国误诊学杂志，2010，10（24）：6032-6033.

［15］Stornaiuolo G，Amato A，Gaeta GB.Adefovir dipivoxil-associated thrombocytopenia in a patient with chronic hepatitis B［J］.Dig Liver Dis，2006，38（3）：211-212.

［16］王华萍，王峰.阿德福韦酯致乳酸酸中毒1例［J］.中国实用医药，2010，5（28）：185.

［17］Lange CM，Bojunga J，Hofmann WP，et al.Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function［J］.Hepatology，2009，50（6）：2001-2006.

［18］刘雪莲，杨见权，冯淑芬.恩替卡韦引起乳酸酸中毒一例［J］.暨南大学学报（自然科学与医学版），2013，34（4）：445-446.

［19］毛海鹰，康涛，邱邦东，等.乙型肝炎肝硬化失代偿期应用恩替卡韦并发乳酸酸中毒1例［J］.中国医院药学杂志，2013，33（15）：1297-1298.

［20］曲彩红，朱洁明，张宇峰，等.乙型病毒性肝炎肝硬化患者恩替卡韦相关的药物性肌病1例［J］.中国新药与临床杂志，2013，32（11）：924-926.

［21］曲彩红，张宇峰，朱洁明，等.恩替卡韦致慢性乙肝患者慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病1例［J］.中国新药与临床杂志，2013，32（9）：762-764.

［22］，进，肖庆，王小岩，等.恩替卡韦治疗期间发生甲状腺功能亢进［J］.药物不良反应杂志，2009，11（4）：286-287.

［23］Lai CL，Shouval D，Lok AS，et al.Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med，2006，354（10）：1011-1020.

［24］Bayramicli OU，Ahishali E，Dabak R，et al.A case of gynecomastia due to entecavir［J］.Turk J Gastroenterol，2010，21（3）：313-316.

［25］王丽君，战寒秋.恩替卡韦相关中毒性表皮坏死松解症［J］.药物不良反应杂志，2012，14（3）：186-187.

［26］Muqit MK，Stanga PE，Vilar FJ，et al.Presumed entecavirinduced ocular toxicity［J］.Eye，2011，25（12）：1665-1668.

［27］Zou XJ，Jiang XQ，Tian DY.Clinical features and risk factors of creatine kinase elevations and myopathy associated with telbivudine［J］.J Viral Hepat，2011，18（12）：892-896.

［28］Zhang XS，Jin R，Zhang SB，et al.Clinical features of adverse reactions associated with telbivudine［J］.World J Gastroenterol，2008，14（22）：3549-3553.

［29］杜宁，胡瑾华，王慧芬.替比夫定导致周围神经病变3例报道［J］.传染病信息，2009，22（4）：254-255.

［30］刘春玉，谢志毅，秦龙.替比夫定少见不良反应：横纹肌溶解症［J］.药物不良反应杂志，2009，11（3）：201-203.

［31］曾俊涛，陈静，郭峰.替比夫定致横纹肌溶解症一例［J］.海南医学，2010，21（23）：133，123.

［32］吕飞娟，杨燕玲，阳代春.低钾周期性麻痹患者服用替比夫定出现横纹肌溶解症［J］.药物不良反应杂志，2010，12（2）：129-130.

［33］曲彩红，谢俊强，黄建华.替比夫定与干扰素联用致乳酸性酸中毒并横纹肌溶解症［J］.中国新药杂志，2013，22（4）：492-494.

［34］俞慧群.替比夫定致横纹肌溶解症1例［J］.中国临床药学杂志，2010，19（1）：57.

［35］朱瑞银，吕世文，滕云龙.替比夫定致横纹肌溶解死亡1例［J］.中国药物警戒，2010，7（5）：309-310.

［36］孙方利，吴军，姜莉莉，等.干扰素与替比夫定联用致急性胰腺炎和乳酸酸中毒［J］.药物不良反应杂志，2010，12（2）：127-128.

［37］王桂爽，蔡晧东.阿德福韦酯和替诺福韦相关性肾小管病［J］.药物不良反应杂志，2010，12（1）：31-36.

［38］Lockhart SM，Drevets DA.Reversible bone lesions induced by tenofovir disoproxil fumarate［J］.AIDS，2014，28 （3）：450-451.

Safety study Progress of nucleoside（nucleotide）analogue in the treatment of chronic hePatitis B

LIU Yan-qin1MA Ting2▲　WANG Jian-mei2XIONG Hui2
1.Outpatient，University of National Defense，Beijing　100091，China；2.Outpatient，the Second Military Region Sanitarium of University of National Defense，Beijing　100143，China

［Abstract］As a kind of global disease，chronic hepatitis B is a serious threat to human health.Now，nucleoside（nucleotide）analogue（NA）is widely used in the treatment of chronic hepatitis B，and the reports of adverse reactions about these drugs at home and abroad gradually increases.During the long-term treatment of chronic hepatitis B，NA caused a variety of adverse reactions should fully understand，which not only includes some high incidence adverse reactions，some potential or rare adverse reactions should also be pay attention.For the safety evaluation of drugs not only can prevent the adverse reaction to make them maximizes the effectiveness，but also can enhance the patient′s compliance，enhance late effects，improve prognosis and enhance life quality.So it has very important clinical significance.This article refers to the relevant medical literature and makes summary about the adverse reactions for these drugs.

［Key words］Chronic hepatitis B；Nucleoside（nucleotide）analogue；Adverse reaction

［中图分类号］R512.6+2

［文献标识码］A

［文章编号］1674-4721（2016）05（c）-0016-04

［作者简介］刘艳琴（1978-），女，内蒙古集宁人，本科，主治医师，主要从事医疗保健工作

▲通讯作者：马挺（1984-），男，内蒙古集宁人，硕士，主管药师

（收稿日期：2015-08-11本文编辑：祁海文）