中药注射剂不良反应及其发生原因分析
胡 骅1 刻珍妮2 谢海棠1▲ 李 静2 陈 雪2 汤大娟2 杨晓蕾2
1.皖南医学院弋矶山医院临床药学部 安徽省药物临床评价中心，安徽芜湖 241001；2.皖南医学院，安徽芜湖 241000
1.皖南医学院弋矶山医院临床药学部 安徽省药物临床评价中心，安徽芜湖 241001；2.皖南医学院，安徽芜湖 241000
［摘要］目的 对2750例中药注射剂药品的不良反应（ADR）进行报告分析，为临床合理用药提供参考依据。 方法回顾性分析黄山市药监局统计2011年1月～2013年12月的2750例因中药注射剂出现ADR患者的临床资料，按患者的性别、年龄、引起ADR的药品种类及临床表现等进行统计分析。 结果 2750例ADR报告中，40岁以上的人群占83.35%；以静脉滴注给药为主，共2611例（占94.94%）；ADR累及器官或系统以皮肤及其附件损害和心率以及心律紊乱为主，分别为327例、209例。 结论应安全合理应用中药注射剂，注意可能发生的中药注射剂ADR，保障公众安全。
［关键词］中药注射剂；不良反应；安全合理用药
中药注射剂是将中药材进行提取、纯化后制成的可以注入人体内的药物制剂，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注的溶液、乳状液或溶液粉末等，是传统医药理论与现代工艺技术相结合的产物，由于生物利用度高、疗效确切、作用迅速等特点也成为中药现代化的重要组成部分［1］。但是近年来中药注射剂导致的不良反应（ADR）频发，据相关文献［2］报道，2012年全国药品ADR监测网共收到14大类中药注射剂报告10.3万例次；其中严重报告5500余例次，占比为5.3%。监测系统收到的所有严重ADR报告中，排名前20位的中成药均为中药注射剂。这些数据引起了社会的广泛关注，本研究对2750例因中药注射剂出现ADR患者的临床资料进行回顾性分析，旨在为临床用药提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究课题组与黄山市ADR监测中心进行了合作，通过监测部门获得了黄山市2011年1月～2013年12月发生的2750例中药注射剂ADR病例报告数据。所有数据均通过国家ADR监测系统进行导出，并以Exce1数据格式进行输出。数据来源包括黄山市人民医院、歙县人民医院及市区多家药房等。
数据资料内容为《药物不良反应/事件报告表》中相关内容的电子格式数据，报告表模板为国家ADR检测中心提供的标准呈报表格格式。具体内容包括：①报告类型；②报告来源；③患者基本信息；④ADR相关信息；⑤药品相关信息等几十条相关ADR数据字段。
1.2 研究方法
本研究课题组与安徽省药物临床评价中心进行沟通合作，利用安徽省药物临床评价中心开发的药物ADR综合分析系统（ADRCAS系统）进行数据分析，该系统可进行ADR报告的综合分析及信号检测，是集多种分析功能为一体的在线分析系统平台。通过评价中心提供的系统账号进行登录访问，利用数据系统的数据导入与解析功能，将ADR相关数据导入到ADRCAS系统中，再利用系统的多种分析模块（性别、年龄、原患疾病、给药途径、ADR症状表现以及预后等）进行ADR报告数据的分析工作。最后通过平台相关功能将分析结果表格进行输出，并对分析结果进行总结，结合文献进行讨论。
2 结果
2.1 各年龄段ADR的病例数及构成比
男性1337例，女性1408例，另有5例报告性别未填写，男、女比例为1∶1.05。发生ADR的主要为中老年患者，40岁以上患者共2288例，占83.35%，30岁以下患者发生ADR较少（表1）。
表1 各年龄段ADR的病例数及构成比
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2.2 给药情况
2.2.1 给药途径 研究数据中引发ADR的给药途径有多种，包括经动脉给药（1例）、皮下注射（3例）、局部给药（1例）、静脉滴注（2611例）、肌内注射（5例）、口服（11例）、吸入给药（1例）及静脉注射（105例）等，其中以静脉滴注为主，共2611例（占95.36%）。至此，中药制剂的给药途径是否需要进行调整、静脉滴注的方式是否安全，需要进一步临床跟踪研究以保证患者安全。
2.2.2 ADR涉及制剂品种分析 本研究2750例中药注射剂ADR报告中共涉及药品15种，其中主要涉及药品为5种（表2），其他还包括黄芪注射液、痰热清注射液、鸦胆子油乳注射液、艾迪注射液、丹红注射液、疏血通注射液、冠心宁注射液、喜炎平注射液、舒肝宁注射液及灯盏细辛注射液。
表2 引起ADR的5种中药注射剂及患者临床表现
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2.3 ADR累及器官或系统及主要临床表现
ADR累及器官或系统以皮肤及其附件损害和心率及心律紊乱为主，分别为327例、209例（表3）。
2.4 ADR分级
根据国家标准对每个病例报告进行ADR分级，严重者88例（3.20%），一般者2650例，其中新发生严重者19例，新发生一般者1268例（46.11%），新发生的ADR较多。然而中药制剂产品说明书中ADR的介绍不详细，以参麦注射液为例，多数生产厂家标示的ADR主要为 “以变态反应和输液反应为主”“偶见变态反应”，对于其新发生的ADR未见具体描述，所以十分有必要推动该类药品说明书的及时更新。
2.5 关联性评价
根据国家ADR检测中心的ADR因果关系判断标准进行评价。2737例ADR评定结果为：肯定323例（占11.80%），很可能1692例（占61.82%），可能700例（占25.57%），可能无4例（占0.15%），无法评定11例（占0.40%），待评价7例（占0.26%）。可见ADR发生关联性十分显著，相关部门应加快相关ADR的更新与公布。
2.6 药品ADR的预后
1825例ADR患者经治疗后恢复正常，908例ADR患者经治疗后有所好转，3例存在后遗症，5例不详，无死亡病例。
2.7 报告人职业的分析
报告人的职业以医生和护士为主，所占比例为93.43%（表4），主要由于注射剂多在院内实施给药，处于临床医生护士的监护下。
表3 ADR累及器官或系统及主要临床表现
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表4 报告人职业的分析
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3 讨论
近年来，中药注射剂品种不断增多，已被广泛应用于临床多种疾病的治疗中，而相关ADR的报道也常出现，应引起足够重视。究其发生原因包括患者自身因素、药物因素、说明书内容不完善等。
3.1 患者因素
3.1.1 年龄和性别因素 本研究数据显示，从性别上看，女性患者较男性多，有报道［3］称，由于生理结构的不同，女性患者对于烟雾的敏感程度较强，且其耐受性较差，所以女性患者占有较大比例；从年龄分布上看ADR可发生在任何年龄组人群，40岁以上中老年患者所占比例最高，占83.35%。其原因主要为中老年患者，尤其是老年患者，肝肾功能衰退以至药物代谢和排泄减慢从而导致药物蓄积，老年患者血浆蛋白含量低，体内游离药物浓度增加且老年患者靶器官对药物作用的敏感度增加导致药效加强。故医务工作者应在给药过程中对中老年患者加强监护［4-6］。
3.1.2 个体差异 本次ADR统计发现，患者皮肤及其附件损害ADR最多，其原因可能是皮肤瘙痒和皮疹等临床表现都易通过观察或主观感觉被发现的，在其他ADR中变态反应也占绝大多数，这就表示ADR与个人体质差异有很大关系。既往统计［7］显示，过敏体质的患者，发生变态反应的几率较无过敏史的患者高4～10倍，属于ADR高危人群，但由于未统计患者的过敏情况，因此不能明确药物过敏史患者发生ADR的概率。医师在用药前一定要仔细询问患者的情况，对于过敏体质的患者须慎重使用药物，建议临床用药尽量做到个案化并遵循辨证施治的原则。
3.2 药物因素
3.2.1 用法、用量不当 剂量过大、浓度偏高、静滴速度过快都会增加ADR的发生风险。由上可知，以静脉滴注方式给药的ADR有2611例，占94.94%，可见静脉给药相对于其他给药方式更易引发ADR，是药物引发ADR的因素之一，故给药时要严格控制药物浓度及剂量，尽量避兔静脉滴注，若须滴注，则建议使用精密输液器输注，以减少不溶性微粒进入血液。滴注时应控制滴速，成人的滴速大约为30滴/min［8］。
3.2.2 配伍使用不当 中药注射剂与输液基质、抗生素类药物、维生素类药物及其他中药、西药注射剂配伍应用时极易出现不溶性微粒超标、澄明度及颜色变化、pH值改变、主要成分含量下降等情况，这些都使得其稳定性降低，如本研究所提到的舒血宁注射液。有研究［9-11］表明，舒血宁注射液与0.9%氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液配伍后，混合液微粒数较高。故《中成药临床应用指导原则》［12］明确指出：中药注射剂联合应用，应尽可能选择不同的给药途径，不宜共用一条通道，谨慎考虑两种注射剂的使用间隔时间及药物相互作用，严禁混合配伍。用药时应正确选用溶媒并尽量现配现用，缩短放置时间以减少不溶性微粒的增加，从而避兔出现人体局部供血不足、缺氧、血管堵塞等情况［13］。
3.2.3 中药注射液质量问题 自2014年6月10日以来，CFDA已收录食品药品安全信息已有29 000余条，其中包括涉医信息2170余条，合格率仅为64.01%（不合格项目为781项）。在总计737项不合格药品中，不合格中药注射剂有216项，占29.31%。中药材受产地、气候、种植方式、储存方式、炮制工艺等影响，其有效和有害成分相差很大，在提取与精制过程中，有效成分的含量和杂质的限度无法精确控制，且中药材成分复杂，含有生物碱、蛋白质、鞣质、淀粉等，鞣质、蛋白质等本来就具有致敏作用。以上原因都可能会导致药品质量参差不齐［14］。
3.3 中药注射剂说明书内容不完善
中药注射剂说明书中关于药理、毒理、药动学的资料较少，临床应用的禁忌证、注意事项、ADR资料不够详细，有的只是简单的描述，甚至空缺，不能给予临床医生很好的指导。本研究中发生ADR最多的几个药品，如参麦注射液，其说明书中关于ADR介绍相当笼统，且未标明其发生率，这些在临床应用时都应引起充分重视。
3.4 结论
中药注射剂给临床治疗提供更多选择的同时也带来了大量问题。医师应依据中医辨证论治和整体观做出准确的辨证诊断［15］，明确掌握患者的个人过敏史及家族过敏史，对有过敏史、中老年、孕妇等特殊患者更要谨慎用药。避兔配伍禁忌，控制好用量和浓度，并加强临床应用中中药注射剂的监控，进一步提高医护人员综合能力。治疗前采取积极防范措施，治疗中安全合理用药并给予及时有效的处置以减少或避兔ADR的发生及其危害，同时，要注意避兔超剂量、超适应证应用中药注射剂［16］，使中药注射剂可以更好地服务于临床。
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Analysis on adverse reaction and its reasons of traditional Chinese medicine injection
HU Hua1LIU Zhen-ni2XIE Hai-tang1▲ LI Jing2CHEN Xue2TANG Da-juan2YANG Xiao-lei2
1.Department of C1inica1 Pharmacy，Yijishan Hospita1s of Wannan Medica1 Co11ege C1inica1 Drug Eva1uation Center in Anhui Province，Wuhu 241001，China；2.Wannan Medica1 Co11ege，Wuhu 241000，China
1.Department of C1inica1 Pharmacy，Yijishan Hospita1s of Wannan Medica1 Co11ege C1inica1 Drug Eva1uation Center in Anhui Province，Wuhu 241001，China；2.Wannan Medica1 Co11ege，Wuhu 241000，China
［Abstract］Objective To ana1yze 2750 cases of adverse reaction（ADR）report of traditiona1 Chinese medicine injection，and to provide references for c1inica1 rationa1 drug usage.Methods 2750 cases of ADR induced by Chinese medicine injection in Food and Drug Administration of Huangshan City from January 2011 to December 2013 were retrospective1y ana1yzed，the data were ana1yzed statistica11y in respect of gender，age，drug c1assification and c1inica1 manifestation.Results 2750 reports of ADR were ana1yzed as fo11ows.In a11 the reports，83.35%of the patients were more than 40 years o1d，2611 cases were caused by intravenous infusion administration（94.94%），the main target organs were skin and its appending organ（327 cases）and the c1inica1 manifestation was heart disorder（209 cases）.Conclusion Chinese medicine injection shou1d be used safe1y and rationa11y and the potentia1 ADR caused by Chinese medicine injections shou1d be noticed to ensure the safety of the pub1ic.
［Key words］Injection of traditiona1 Chinese medicine；Adverse reaction；Safe and rationa1 use of drug
［中图分类号］R286［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（b）-0108-04
［基金项目］地方高校国家级大学生创新创业训练项目（201410368001）
［作者简介］胡骅（1987-），男，硕士，研究方向：定量药理学及药物不良反应评价
▲通讯作者：谢海棠（1966-），女，博士，研究员，研究生导师，研究方向：药物定量研究与评价
（收稿日期：2016-03-01 本文编辑：王红双）