经颈内动脉输注尼莫地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后症状性脑血管痉挛的临床分析
李　捷　龙霄翱▲　黄拔齐　李丽球
广东医学院附属医院神经外科，广东湛江　524000
［摘要］目的 分析经颈内动脉输注尼莫地平治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后症状性脑血管痉挛的临床效果。方法将我院2012年1月～2015年7月收治的72例动脉瘤性蛛网膜下腔出血伴症状性脑血管痉挛的患者分为治疗组48例及对照组24例，在成功介入栓塞动脉瘤后，治疗组经颈内动脉输注尼莫地平，对照组输注生理盐水，治疗前后复查数字减影血管造影（DSA），记录并比较目标血管（大脑中动脉M1、M2、M4及大脑前动脉A1段）直径，患者的住院时间及出院时格拉斯哥预后评分（GOS）。 结果治疗组治疗后M1段直径平均值增加7.39%，M2段直径平均值增加9.27%，M4直径平均值增加17.58%，A1段直径平均值增加7.29%，差异均有统计学意义（t= 5.830，P＜0.01；t=4.920，P＜0.01；t=3.235，P=0.030；t=5.520，P＜0.01）；对照组目标血管直径的变化差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗组平均住院时间为（14±6）d，对照组为（26±8）d，两者差异有统计学意义（t=4.516，P＜0.01）。出院时预后情况差异无统计学意义（χ2=0.089，P=0.651）。　结论经动脉内选择输注尼莫地平治动脉瘤性蛛网膜下腔出血引起的症状性脑血管痉挛，能在一定程度上舒张脑血管，改善微循环，减少住院时间，加快恢复，但对出院时的GOS评分无改善。
［关键词］脑血管介入；动脉瘤性蛛网膜下腔出血；症状性脑血管痉挛；尼莫地平
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是神经外科常见的高危疾病，具有较高的致死及致残率，其引起的各种并发症以症状性脑血管痉挛（cerebra1 vasospasm，CVS）最危险，该病发症会引起各级脑动脉狭窄，导致该血管所支配的相应区域的脑组织发生缺血缺氧［1］，引起运动功能及语言功能受损，甚至出现大面积脑梗死，危及生命，是aSAH致死致残最主要的原因之一［2-3］。目前针对aSAH后的CVS的治疗已取得明显进展，但一旦发生，后果仍是灾难性的，致死致残率仍高达10%［4］。现治疗方法包括经3H疗法（高血压、高血容量及血液稀释疗法），口服、静脉使用血管舒张剂，经动脉血管扩张药物的输注（intra-arteria1 vasodi1ator infusion therapy，IAVT），其中IAVT适用于常规治疗无效的CVS［5］，其中IAVT最常用的舒张剂是尼莫地平。本研究在破裂动脉瘤介入栓塞后进行经动脉输注尼莫地平（intra-arteria1 infusion of Nimodipine，IAN）治疗，通过测量对比治疗前后的脑血管直径、平均住院时间及出院时格拉斯哥预后评分（GOS），探讨IAN 对aSAH引起的CVS的疗效及对预后的影响。
1　资料与方法
1.1　一般资料
收集我科 2012年 1月～2015年 7月收治的aSAH患者共502例，其中有72例符合入选标准，纳入研究。入选患者中男性33例，女性39例，年龄44～73岁，平均为（59±2）岁，Hunt-Hess分级Ⅰ级12例，Ⅱ级28例，Ⅲ级26例，Ⅳ级6例。72例患者共发现动脉瘤76个，其中前交通动脉瘤28个，大脑中动脉瘤18个，后交通动脉瘤14个，颈内动脉瘤11个，大脑前动脉瘤5个，其中多发动脉瘤4例，每例2个动脉瘤。将入选病例分为两组，治疗组48例，对照组24例，其中治疗组男性21例，女性27例，年龄44～73岁，平均为（58.8±1.8）岁，Hunt-Hess分级：Ⅰ级8例，Ⅱ级18例，Ⅲ级18例，Ⅳ级4例；对照组男性12例，女性12例，年龄46～72岁，平均为（59.2±2.6）岁，Hunt-Hess分级：Ⅰ级4例，Ⅱ级10例，Ⅲ级8例，Ⅳ级2例。两组患者间的性别、年龄及Hunt-Hess分级差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会的批准。
病例入选标准：①所有患者术前均行CT检查，明确有蛛网膜下腔出血；②术前经CTA或DSA确定为前循环的颅内动脉瘤破裂出血；③所有患者均准备行介入栓塞动脉瘤，且最终栓塞动脉瘤成功；④术前有症状性CVS，症状性CVS为起病后出现意识加深，或有局灶性神经系统症状或体征（如偏瘫、失语、浅感觉减退等），且排除由其他原因（如脑腔积液、高热、水电解质紊乱等）引起的［6］。
1.2　方法
患者入院后行头颅CTA或DSA确诊为aSAH后，即予尼莫地平注射液（德国拜耳公司，规格：10 mg/50 m1，生产批号：BXGZ301）微泵经静脉输注，用量为4 m1/h，疗程14 d，之后改用口服尼莫地平片（德国拜耳公司），30 mg/次，3次/d，疗程14 d。且两组患者的基础治疗基本相同，并在入院后72 h以内行动脉瘤介入栓塞术治疗，完全致密栓塞动脉瘤。在动脉瘤栓塞成功后，保留动脉鞘管，改用5F椎动脉造影导管，头端上至破裂动脉瘤同侧的颈内动脉岩骨段水平。
治疗组予尼莫地平注射液10 mg用电子泵经椎动脉导管持续泵入脑血管内，注射速率5 m1/h，持续5 h，期间暂停静脉输注尼莫地平，同时严密监测心率、血压、呼吸及血氧饱和度，并通过减少或停用降血压药物，或增加输液量将患者收缩压维持在120～140 mmHg，动脉治疗完毕后再继续静脉输注尼莫地平。
对照组在动脉瘤栓塞完毕后，按以上方法将50 m1生理盐水用电子泵经椎动脉导管注入脑血管内，注射速率5 m1/h，持续5 h，期间不暂停静脉输注尼莫地平。
两组患者在介入治疗结束后均继续静脉使用尼莫地平14 d，再改用口服尼莫地平片14 d，并常规行腰穿引流血性脑脊液，根据情况使用甘露醇脱水，并适当扩充血容量，维持收缩压在120～150 mmHg，每天监测血细胞比容（HCT），维持在30%～35%，如介入后14 d之内恢复良好，GOS达到5分，予停用尼莫地平静脉使用，办理出院并改用口服尼莫地平出院服用；在介入治疗14 d后，如GOS≥4分均建议出院，门诊随诊及康复治疗；如果介入治疗14 d后GOS＜4分，予高压氧治疗2个疗程（每个疗程10 d）后均建议出院康复治疗。
1.3　观察指标
①在IAN治疗前后均行DSA造影术一次，然后提取出造影图像，利用图像处理软件Sigma Scan Pro5.0测量目标血管（大脑中动脉M1、M2、M4及大脑前动脉A1段）的直径（图1），比较给药前后目标血管的直径变化，用以评估IAN舒张脑血管的效果。②对比两组患者的平均住院时间及出院时GOS，对患者的预后情况进行评定，GOS 5分为恢复良好，可以正常生活；4分为轻度残疾，但可独立生活，能在保护下工作；3分为重度残疾，日常生活需要照料；2分为植物状态生存；1分为死亡。恢复良好及轻度残障者（GOS 为5分及4分）为预后良好，重度残障者及植物生存状态（GOS为3分及2分）为预后不良，评估IAN治疗的最终效果。
图1　目标血管M1、M2、M4、A1
1.4　统计学分析
采用统计软件SPSS 22.0对实验数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　两组治疗前后血管直径的比较
治疗组在IAN治疗后，目标血管的直径均有一定程度的舒张，较治疗前大脑中动脉M1段的直径平均值增加7.39%，M2段直径平均值增加9.27%，M4段直径平均值增加17.58%，A1段直径平均值增加7.29%，差异均有统计学意义（t=5.830，P＜0.01；t=4.920，P＜0.01；t=3.235，P=0.030；t=5.520，P＜0.01）。对照组在经动脉灌注生理盐水后大脑中动脉M1、M2、M4段血管直径略有减少，大脑前动脉A1段直径略有增加，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1　两组治疗前后血管直径的比较（mm，±s）
t1、P1为治疗组给药前后比较，t2、P2为对照组给药前后比较
2.2　两组住院时间的比较
治疗组平均住院时间为（14±6）d，对照组为（26± 8）d，差异有统计学意义（t=4.516，P＜0.01）。
2.3　两组出院时预后情况的比较
出院时根据GOS进行对比，治疗组预后良好41例，预后不良7例，死亡1例，对照组预后良好21例，预后不良3例，没有死亡病例，两组预后情况比较差异无统计学意义（χ2=0.089，P=0.651）。
3　讨论
脑血管痉挛是aSAH最主要的一个严重并发症，其直接的病理影响是导致供血区域的脑血流量减少，造成脑迟发缺血性神经功能恶化，如CVS不能有效控制，最终会演变为脑梗死［7］，这是导致aSAH患者死亡的主要原因之一，也是影响aSAH预后的主要因素。对于aSAH后为何出现CVS，多项研究显示其发病机制是多因素作用的共同结果，包括蛛网膜下腔的血肿刺激内皮细胞，从而产生内皮素（ET）、血栓素和血管紧张素Ⅱ等内皮衍生收缩因子，导致平滑肌收缩的生化因素［8］；血管腔狭窄的物理因素；血小板活化因子及肿瘤坏死因子等炎性因素［9］，其中蛛网膜下腔出血后释放的氧合血红蛋白产生的超氧阴离子自由基和脂质过氧化物，可提升细胞内钙离子水平，使细胞除极，导致血管痉挛，这为应用钙离子阻滞剂防治CVS提供了理论基础［10］。尼莫地平通过阻滞动脉血管平滑肌细胞电压门控性钙通道而导致血管舒张，且有直接的神经保护作用［11-12］。目前尼莫地平防治CVS主要通过静脉或口服给药进行治疗，近年来IAN治疗CVS也开始应用于临床。有研究表明，IAN平能使75%患者获得临床改善［13］，但Dabus等［14］的研究却认为IAN对aSAH患者的CVS状况无明显改善。本研究希望明确在前循环动脉瘤介入栓塞后，同时进行IAN治疗对CVS的影响，以及对病情恢复及预后是否有帮助。
本研究对比了IAN治疗前后目标血管的直径，发现治疗组的目标血管直径均有增加，差异有统计学意义，其中M4段血管直径增加最为明显（增加了17.58%），考虑IAN对小动脉的舒张作用比大动脉更为有效，表明了IAN能有效舒张血管，特别是对远端微小动脉及穿支动脉作用更明显，可有效改善CVS后微循环情况，且研究表明治疗组患者的平均住院时间较对照组明显缩短，笔者认为是由于在短时间改善脑组织的缺血缺氧症状所引起的，导致患者的康复时间更快。但在出院时GOS的对比上，两组患者之间的差异无统计学意义，考虑是因为尼莫地平半衰期较短，只有9 h［15］，经颈内动脉5 h的输注未能从根本上改善预后，且在蛛网膜下腔出血以后到出现症状性CVS这一时间窗内的细胞有不可逆的进行性损伤，这些都会导致患者最终在出院时预后差别不大。从结果推导，如果能使用留置的动脉导管长时间（＞24 h）持续泵入尼莫地平，对最终改善预后是值得期待的，但长时间置管可能也会增加出现血栓栓塞风险［16］，因此，此种方法的安全性还需更多的研究证实［17］。治疗过程中，治疗组有1例患者，在经过IAN、常规静脉使用尼莫地平、腰大池引流、提高脑灌注压等积极治疗后，虽反复造影及CTA证实双侧颅内动脉无明显狭窄、闭塞及痉挛，仍逐渐出现双侧大脑大面积脑梗死，经双侧去骨瓣减压后仍治疗无效，最终死亡，提示严重的CVS虽经积极治疗，仍可能导致出现严重的不良预后，甚至死亡，虽在影像学上无明显血管狭窄或痉挛表现，最终大面积脑梗死可能与广泛微循环血栓形成有关。尼莫地平的不良反应包括低血压、心动过缓、皮疹及腹泻［18］，本次研究共有5例患者在IAN时出现一过性低血压，经加快补液、扩容后均能恢复正常，并未出现其他并发症，表明IAN是安全的。
综上所述，经动脉输注尼莫地平可有效舒张动脉血管，特别是对微小血管效果更明显，能改善脑的微循环，加快病情恢复，但一次性的IAN治疗并未能最终有效改善患者的临床预后，对术后持续进行IAN治疗症状性CVS能否更好地改善预后值得期待。
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Clinical analysis of symPtomatic cerebral angiosPasm after aneurismal subarachnoid hemorrhage treated by infusion of NimodiPine via internal carotid
LI Jie　LONG Xiao-ao▲　HUANG Ba-qiLI Li-qiu
Department of Neurosurgery，Affi1iated Hospita1 of Guangdong Medica1 Co11ege，Guangdong Province，Zhanjiang　524000，China
［Abstract］Objective To ana1yze the c1inica1 effect of symptomatic cerebra1 angiospasm after aneurisma1 subarachnoid hemorrhage treated by infusion of Nimodipine via interna1 carotid.Methods From January 2012 to Ju1y 2015，72 patients with symptomatic cerebra1 angiospasm after aneurisma1 subarachnoid hemorrhage admitted into our hospita1 were divided into treatment group（n=48）and contro1 group（n=24）.After successfu1 interventiona1 embo1ization of arteria1 aneurysm，Nimodipine via interna1 carotid was infused in the treatment group and norma1 sa1ine was infused in the contro1 group.Digita1 subtraction angiography（DSA）before and after therapy were reexamined，the diameters of targeted vesse1 inc1uding M1，M2，and M4 segments of midd1e cerebra1 artery and A1 segment of anterior cerebra1 artery were measured and compared，and hospita1 stay and GOS prognosis score after being discharged from hospita1 were a1so compared.Results In the treatment group，after therapy，the average va1ue of M1 segmentdiameter was increased by 7.39%，9.27%in M2 segment diameter，17.58%in M4 segment diameter and 7.29%in A1 segment diameter，which were a11 disp1ayed statistica1 differences（t=5.830，P＜0.01；t=4.920，P＜0.01；t=3.235，P=0.030；t=5.520，P＜0.01）.There was no significant difference in diameter of targeted vesse1 in the contro1 group.The hospita1 stay in the treatment group was（14±6）days on average，whi1e（26±8）days on average in the contro1 group with a statistica1 difference in the two groups（t=4.516，P＜0.01）.There was no statistica1 difference in prognosis after being discharged from hospita1（χ2=0.089，P=0.651）.Conclusion Se1ection of Nimodipine infusion via interna1 carotid in the treatment of symptomatic cerebra1 angiospasm after aneurisma1 subarachnoid hemorrhage can di1ate cerebra1 b1ood vesse1，improve microcircu1ation，reduce hospita1 stay，and speed up recovery to some extent，but has no improvement on GOS scoring after being discharged from hospita1.
［Key words］Cerebra1 vascu1ar intervention；Aneurysma1 subarachnoid hemorrhage；Symptomatic cerebra1 vasospasm；Nimodipine
［中图分类号］R743.35
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（a）-0053-04
▲通讯作者
（收稿日期：2016-03-08本文编辑：卫 轲）