糖肾康宁合剂治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病的系统性评价
包爱玲
山东省蒙阴县中医医院药剂科，山东蒙阴　276200
［摘要］目的评价糖肾康宁合剂治疗Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病（DN）的疗效及安全性。 方法将2014年1～12月收治的82例Ⅲ、Ⅳ期DN患者随机分为两组，每组41例，对照组给予胰岛素、替米沙坦等控制血糖、血压，观察组在对照组治疗的基础上加用糖肾康宁合剂口服，1剂/d，持续治疗12周。治疗前、后测量血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、同型半胱氨酸（Hcy）、尿蛋白排泄率（UAER）、尿液β2-微球蛋白（β2-MG）及肾功能等，并观察不良反应发生情况。　结果治疗后，两组空腹血糖、餐后2 h血糖、血清肌酐（Scr）、内生肌酐清除率（Ccr）、尿素氮（BUN）差异比较无统计学意义（P＞0.05）；观察组中医症状积分低于对照组（P＜0.01）；观察组HbA1c、Hcy、UAER、尿液β2-MG浓度均低于对照组（均P＜0.05）；两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。　结论糖肾康宁合剂可缓解Ⅲ、Ⅳ期DN患者临床症状，改善患者肾功能，且无明显不良反应，值得临床推广应用。
［关键词］糖尿病肾病；糖肾康宁合剂；尿蛋白排泄率；β2-微球蛋白
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常见的微血管病变并发症，其病理改变以肾小球硬化为主，DN一旦进入Ⅲ、Ⅳ期，病情会迅速进展，可发展为肾功能衰竭，是糖尿病患者的主要死因［1］。当前，口服降糖药及胰岛素注射是DN的主要治疗手段［2］，但这只能使患者的血糖控制在正常范围，并不能阻止微血管病变的发展，因而使残存肾组织得不到有效保护。中医理论认为，DN因消渴病日久伤阴耗气，久病入络而损及肾体所致，强调治疗应以活血通脉、健脾益肾为主。糖肾康与糖肾宁方剂均为中医治疗DN的经验方，两种方剂治疗DN各有千秋，也各有倚重。本院根据临床经验，取糖肾康与糖肾宁方剂中的精华，优势互补，组成综合疗效更优的糖肾康宁合剂，并于2014年首次用于Ⅲ、Ⅳ期DN患者的治疗，现报道如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料
选择2014年1～12月本院收治的DN患者82例。纳入标准：①符合《中国2型糖尿病防治指南（2010年版）》中相关诊断标准及Mogensen分期标准中Ⅲ、Ⅳ期标准［3］；②符合《中药新药临床研究指导原则》中有关DN肝肾气阴两虚的辨证分型［4］；③签署知情同意书。排除标准：①原发性肾病或发热、运动及心功能不全等所致尿蛋白者；②合并严重心、肝、血液系统疾病及急性感染性疾病者；③1个月前使用过血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管转化酶抑制剂者；④有肾毒性药物应用史者。将82例患者采用SPSS 17.0产生的随机数字表随机分为两组，每组41例。对照组中，男27例，女14例；年龄42～63岁，平均（52.05±10.23）岁；糖尿病病程7～15年，平均（10.23±4.06）年。观察组中，男25例，女16例；年龄44～65岁，平均（53.41±9.75）岁；糖尿病病程7～17年，平均（11.12±5.21）年。两组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2　治疗方法
对照组入组后进行糖尿病健康教育，并严格执行糖尿病饮食，每日摄取优质低蛋白饮食0.3～0.8 g/kg，根据患者个人体质制定运动计划；给予0.1 U/（kg·h）短效胰岛素于睡前皮下注射，1 h监测一次血糖，根据血糖调整胰岛素用量，使空腹血糖 （fasting p1asma g1ucose，FPG）＜6.1 mmo1/L，餐后2 h血糖（2 h postprandia1 g1ucose，2 h PG）＜10 mmo1/L；伴有高血压者给予替米沙坦口服，40 mg/次，2次/d，将血压控制在125～165 mmHg/60～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。
观察组在对照组治疗的基础上，加用糖肾康宁合剂，方剂组成黄芪、菟丝子、牛蒡子、鬼箭羽、薏苡仁各25 g，川芎、莪术、地黄、丹参各15 g，山茱萸、土鳖虫、红花、枸杞子、鸡内金各10 g，水蛭、黄精、全蝎各5 g；瘀血明显者加泽兰、姜黄各5 g，痰浊明显者加落得打、法半夏各5 g，血肌酐升高者加菝葜10 g、六月雪5 g，血尿酸升高者加萆薢9 g、土茯苓5 g。1剂/d，水煎取汁500 m1，分早、晚2次服用，持续治疗12周。
1.3　观察指标
治疗前、治疗12周后次日，抽取空腹静脉血2 m1，1 h内检测FPG；于三餐后2 h检测2 h PG；取空腹静脉血3 m1，采用离子层析法检测糖化血红蛋白（HbA1c）［仪器为NycoCard ReaderⅡ糖化血红蛋白仪（挪威生产），试剂为配套试剂］；取空腹静脉血3 m1， 3000 r/min离心处理10 min，取上层血清，采用比色法检测血清肌酐 （Scr）；计算内生肌酐清除率（Ccr），Ccr=尿肌酐×每分钟尿量/血肌酐（m1/min），Ccr试验前患者行无肌酐饮食3 d，前1天禁服利尿剂；采用酶联免疫吸附法测定尿素氮（BUN）、同型半胱氨酸（Hcy）；采用放射免疫法检测尿白蛋白排泄率 （urinary a1bumin excretion rate，UAER）、尿液β2-微球蛋白（β2-microg1obu1in，β2-MG）。仪器均为Cobas MIRA P1us全自动生化分析仪（瑞士生产），试剂均购于上海纪宁生物科研有限公司。治疗前后计算中医症状积分，并观察不良反应发生情况。
1.4　中医症状积分标准
DN分主症及次症：①主症包括面足水肿、神疲乏力、自汗盗汗；②次症包括多饮、多食、易饥、喜饮，视物模糊，气短懒言，小便频数，失眠，尿赤，便秘。按表现轻重将主症及次症分为4个等级，主症分别计0、2、4、6分；次症分别计0、1、2、3分，最高分24分，积分越高症状越严重。
1.5　统计学方法
采用SPSS 17.0软件包对数据行统计学分析，计量资料用（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　两组血糖、HbA1c变化的比较
治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组FPG、2 h PG均控制在满意范围内，比较差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组HbA1c显著低于对照组（P＜0.01）（表1）。
表1　两组血糖、HbA1c变化的比较（±s）
与对照组治疗后比较，*P＜0.01
2.2　两组肾功能指标及Hcy、尿液β2-MG变化的比较
治疗前，两组Scr、Ccr、BUN、UAER等肾功能指标及Hcy、尿液β2-MG比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组Scr、Ccr、BUN等均控制在正常范围内，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组UAER显著低于治疗前，但对照组UAER与治疗前比较无明显变化，部分患者有加重倾向，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）；同时，观察组Hcy、尿液β2-MG浓度均低于对照组（P＜0.05）（表2）。
表2　两组肾功能指标及Hcy、尿液β2-MG变化的比较（±s）
与对照组治疗后比较，*P＜0.05
2.3　两组中医症状积分变化的比较
治疗前，两组中医症状积分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组中医症状积分均有所下降，但观察组下降更明显，观察组中医症状积分显著低于对照组（P＜0.01）（表3）。
表3　两组中医症状积分变化的比较（分，±s）
2.4　两组不良反应发生情况的比较
治疗过程中两组均未出现严重的药物不良反应，对照组腹胀2例，反胃2例，胸闷2例，不良反应总发生率为14.63%；观察组头昏3例，腹胀2例，胸痛2例，不良反应总发生率为17.07%，已证实与服用糖肾康宁合剂无关。两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.09，P＞0.05）。
3　讨论
糖尿病肾病是糖尿病较为常见的并发症，30%以上的糖尿病患者会继发糖尿病肾病，而糖尿病肾病患者一旦进入Ⅲ、Ⅳ期，病情会迅速进展［5］。当前，西医治疗糖尿病肾病能有效控制血糖、血压［6］，但对于延缓糖尿病肾病进程却收效甚微。对此，中医正在积极探寻有效延缓糖尿病肾病进展的方法。
中医理论认为，早期糖尿病肾病病机为消渴日久而耗气伤阴，治疗以益气养阴为主；中晚期糖尿病肾病则因消渴久病入络，致肾虚封藏不固，脾虚云华失常，治疗应以活血通脉、健脾益肾为主。糖肾康方剂与糖肾宁方剂均为临床治疗糖尿病肾病的经验方，两者各有倚重，糖肾康方剂注重消除糖尿病肾病的病因［7］，即调节血糖、脂质；而糖肾宁方剂注重肾保护，减少尿蛋白［8］。本院取两种方剂之所长，组成糖肾康宁合剂。糖肾康宁合剂由黄芪、地黄、菟丝子、牛蒡子、鬼箭羽、薏苡仁、川芎等19味中药组成。
药理学研究表明，黄芪富含黄酮、皂苷类及黄芪多糖，黄芪可抑制TGF-β1的表达，减轻氧自由基损伤，增加超氧化物歧化酶的活性，改善肾小球滤过屏障，降低蛋白尿，保护肾功能［9］。清朝乾隆年间吴仪洛所著《本草从新》中记载，地黄有“滋肾水，封填骨髓，利血脉，补益真阴聪耳明目……一切肝肾阴亏，虚损百病，为壮水之主药”［10］。地黄的主要成分为环烯醚萜苷类，现代药理学研究表明，环烯醚萜苷类可降低糖尿病患者血糖［11］。此外，鬼箭羽、枸杞子亦有降血糖功效。
E1izabeth等［12］研究发现，HbA1c可降低血红蛋白的携氧能力，使内皮细胞及组织因缺血、缺氧而损伤，进而引发肾脏损伤。本研究显示，两组治疗后FPG、2 h PG均控制在满意范围内，比较差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组HbA1c显著低于对照组（P＜0.01），可见糖肾康宁合剂可降低HbA1c浓度，减少其对血管内皮的损伤。
菟丝子是中医常用的补肾壮阳药［13］，菟丝子提取物能降低肾小球高滤过，减轻肾小球基膜增生，减少尿蛋白排泄。国内外临床研究均证实，Hcy是糖尿病大中动脉硬化的危险因素，其是影响尿蛋白排泄率的独立因素。Wang等［14］研究发现，Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病患者Hcy浓度显著高于Ⅰ、Ⅱ期患者及健康人群。本研究显示，治疗后观察组Hcy浓度低于对照组（P＜0.05），此外，随着Hcy浓度的下降，观察组患者尿蛋白排泄率也显著下降。β2-MG易通过肾小球滤过膜，并在肾小球近端被全部重吸收，所以在正常人尿液中β2-MG是极其微量的，而Ⅲ、Ⅳ期糖尿病肾病可引发肾间质及肾小球损伤，使β2-MG的含量升高［15］。β2-MG被认为是反映肾脏健康状态的敏感性指标。本研究中，治疗前两组β2-MG均高于正常水平，说明两组肾脏均存在不同程度损害，观察组在治疗12周后β2-MG显著降低，这可能与地黄、黄芪、菟丝子等发挥的肾保护功能有关。
此外，薏苡仁健脾止泻；川芎行气开郁；莪术、红花破血行气，消积止痛；土鳖虫破血逐瘀；鸡内金健胃消食、通淋化石，诸药合剂，有利于改善糖尿病肾病患者阴阳两虚、瘀毒内阻证。本研究中，患者在服药一定时间后，乏力、倦怠、水肿、视物模糊等正虚症状均有明显改善，观察组中医症状积分低于对照组（P＜0.01），与陈文文等［16］研究结果一致，证明糖肾康宁合剂能够控制疾病发展，明显提升疗效。
值得注意的是，糖肾康宁合剂在缓解患者乏力、水肿等症状，减少尿蛋白排泄的同时，其并无严重不良反应。本研究中，两组用药后不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），而且观察组头昏、腹胀等不良反应的发生已证实与服用糖肾康宁合剂无关。
综上所述，糖肾康宁合剂可缓解Ⅲ、Ⅳ期DN患者临床症状，改善患者肾功能，且无明显不良反应，值得临床推广应用。
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Systematic evaluation on Diabetic NePhroPathy Rehabilitation Mixture in treatment of diabetic nePhroPathy in stageⅢandⅣ
BAO Ai-ling
Department of Pharmacy，Mengyin County Traditiona1 Chinese Medicine Hospita1 in Shandong Province，Mengyin 276200，China
［Abstract］Objective To eva1uate the efficacy and safety of Diabetic Nephropathy Rehabi1itation Mixture in treatment of diabetic nephropathy（DN）in stageⅢandⅣ.Methods 82 DN patients in stageⅢandⅣtreated in our hospita1 from January to December 2014 were se1ected and random1y divided into two groups，with each group 41 cases.Patients in the contro1 group were given insu1in and te1misartan and so on to contro1 b1ood g1ucose and b1ood pressure，whi1e patients in the observation group were additiona11y ora11y given Diabetic Nephropathy Rehabi1itation Mixture once a day for 12 weeks. The 1eve1s of b1ood g1ucose，HbA1c，Hcy，UAER，β2-MG，and rena1 function of patients were measured before and after treatment.Incidence rates of comp1ications were a1so observed.Results After treatment，there were no significant differences in FNG，2 h postprandia1 g1ucose，Scr，Ccr，and BUN 1eve1s between two groups　（P＞0.05）.The traditiona1 Chinese medicine symptom scores in the observation group were significant1y 1ower than those of in the contro1 group（P＜0.01）.Leve1s of HbA1c，Hcy，UAER，and urine β2-MG in the observation group were significant1y 1ower those than in the contro1 group（a11 P＜0.05）.There was no significant difference in the tota1 incidence rate of comp1ications between two groups（P＞0.05）.Conclusion Diabetic Nephropathy Rehabi1itation Mixture can re1ieve symptoms of DN patients in stageⅢ andⅣ，and improve rena1 function of patients without significant comp1ications，thus is worthy to be promoted.
［Key words］Diabetic nephropathy；Diabetic Nephropathy Rehabi1itation Mixture；Urinary protein excretion rate；β2-microg1obu1in
［中图分类号］R587.2
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（a）-0160-04
［作者简介］包爱玲（1980-），女，山东临沂人，本科，主管药师，研究方向：药学研究
（收稿日期：2016-01-17本文编辑：方菊花）