王利平1　郭　政2▲
1.山西医科大学麻醉学系，太原　030001；2.山西医科大学第二医院麻醉科，太原　030001

［摘要］目前关于糖尿病患者体内神经肽Y的研究较少，本文从神经肽Y的生物学特性、生理作用、与人体多系统疾病关系以及糖尿病患者与神经肽Y关系几个方面进行探讨与总结，旨在为今后更好地管理糖尿病患者、减少其围术期风险提供帮助。

［关键词］神经肽Y；糖尿病；围术期

糖尿病是由于各种因素导致体内胰岛素分泌减少，从而引起三大营养物质（糖类、脂肪、蛋白质）及水、电解质代谢紊乱的一类综合征。世界流行病学研究表明，2010年年龄在20～79岁的糖尿病患者达2.85亿，而到2030年其数量将会增长到4.39亿。毫无疑问，肥胖及糖尿病已成为威胁人类健康的常见因素。神经肽Y（NPY）是由36个氨基酸残基组成的多肽，主要存在于交感神经末梢，在应激引起交感神经强烈兴奋时释放，其通过与受体特异性结合发挥不同生理作用。研究表明，在糖尿病患者体内，NPY含量较高，尤其是在围术期应激状态下，其含量增加会更明显。糖尿病是手术期间不良心血管疾病发生的独立影响因素，NPY又与人体各个系统尤其是心血管系统疾病关系密切，故可使糖尿病患者围术期风险进一步加大。本文重点阐述NPY及糖尿病患者体内NPY物质变化的研究进展。

1.1　NPY生物学特性

1.1.1　NPY的合成

NPY是由前体蛋白经过多步反应加工而成。一般情况下，NPY前体蛋白在内质网合成，储存于高尔基体致密核心囊泡内，在机体需要时，经过4个转译、加工后转化为NPY［1］。具体过程包括：①前体NPY蛋白被转移酶PC1/3或PC2裂解，释放出羧基端的一个30氨基酸多肽形成NPY1-39。②NPY1-39被环氧化肽酶分解为NPY1-37。③NPY1-37羧基端酰胺化生成NPY1-36。④NPY1-36被氨肽酶P以及二肽基肽酶分解为NPY2-36和NPY3-36。上述过程具有一定的选择性。

1.1.2　NPY分布与释放

NPY作为一种常见的神经调质，可广泛分布于人体各个系统。在中枢神经系统中，NPY主要集中分布于尾状核、豆状核壳部，其次分布于边缘系统、下丘脑、海马回以及杏仁核等处。在外周，NPY主要分布于交感神经、血小板以及肾上腺髓质［2］，而在周围神经系统及许多器官如心肺、鼻黏膜、颌下腺、胰腺、膀胱、子宫及肾上腺中也有其免疫反应样神经纤维包绕。

NPY主要通过以下几种途径释放：①正常静息状态下，循环中NPY主要来自于胃肠道及肝脏，摄食可使NPY的释放增加2倍左右。②在心衰、休克、严重创伤等引起交感神经强烈兴奋的状态下，NPY由交感神经末梢释放入血。③当出现一些周围血管疾病时，血小板及巨核细胞释放NPY也会增多［3］。

1.1.3　NPY受体

迄今为止，人类发现了Y1～Y88种不同的受体，均属于G蛋白偶联受体。Y1［1］受体可调节血管收缩活动，对于高血压及血管生成起一定的作用；Y2受体可调节机体生理节律、维持记忆及促进血管生成；人体仅有一小部分组织表达Y3受体，其对肺通透性及肺组织水肿的形成发挥相应的作用；Y4受体表达于结肠、小肠及前列腺，与胰多肽的亲和力更强；Y5受体与人体摄食功能关系密切［1］；Y6受体主要分布于人体心脏及骨骼肌，作用尚未清楚。

1.2　NPY的生理作用

NPY在人体含量丰富，可影响机体多个系统而产生不同的生理作用，具体如下。

1.2.1　NPY与血管收缩

NPY通过与Y1、Y2受体结合来发挥收缩血管的效应。Buckwa1ter等［4］用实验证明了“NPY通过作用于Y1受体引起骨骼肌血管收缩”这一假设的正确性。Gradin等［5］的研究表明，增加NPY含量及激活Y1、Y2受体均可引起自发性高血压大鼠神经源性血管收缩。除此直接作用外，NPY还可以增强血管紧张素Ⅱ、内皮素、去甲肾上腺素等缩血管物质的作用；抑制乙酰胆碱、降钙素基因相关肽等舒血管物质的作用。总之，NPY对血管收缩作用显著，提示其与临床疾病高血压、冠心病、脑梗死可能存在一定的关联。

1.2.2　NPY与血管生成

相关研究［6］表明，NPY在体外低浓度的情况下，通过作用于Y1、Y2及Y5受体引起血管出芽、黏附、迁移、增殖等一系列变化，从而促进血管生成。另有资料显示，NPY可以诱导各种血管生长因子 （胎盘生长因子、血管内皮生长因子、肝细胞生长因子等）的生成，从而在一定程度上促进了血管生成。此外，NPY还可降低血管生长抑制因子如血管抑素、内皮抑素的表达［7］。由上可知，NPY可通过不同作用促进血管生成，其在人体内含量变化可能会引起与血管病变有关的一系列疾病的发生。

1.2.3　NPY与应激

相关研究［8］发现，小鼠在寒冷和震荡刺激后的短时间内，就会出现NPY及其前体mRNA含量剧增，且该状态可持续2～3 d。而在人体也有类似发现［9］，Donna等对酒精依赖者及健康对照者给予同样的应激刺激，发现这两组应试者在应激后NPY含量均明显升高，提示NPY可能参与机体的应激反应。在强烈的应激刺激下，NPY含量的增加会引发机体血管收缩、粥样斑块形成从而可能诱发应激性的心血管疾病。但近来发现，NPY与其特异受体结合，可以抵抗应激产生的抑郁、焦虑等不良行为反应。故在机体处于应激状态下，应辨证地对待NPY产生的各种生理效应。

1.2.4　NPY与痛觉调制

在脊髓平面［10］，NPY与Y1受体结合可以抑制兴奋性神经递质的释放与运输，提示NPY可以发挥一定的镇痛作用。这种作用不可被纳洛酮拮抗，而给予Y1受体拮抗剂BIBO3304后其作用可完全被抵消，表明该镇痛作用主要是通过作用于Y1受体实现的。Abdu11a等［11］的研究发现，当激活Y2受体后，神经元兴奋性增加；而当损伤神经后，其兴奋性增加更多。相关研究［12］表明，在大鼠后足皮下给予NPY，其通过作用于Y2受体可诱导发生机械痛与热痛敏，提示激活Y2受体可产生致痛作用。综上所述，NPY可发挥镇痛与致痛两种效应，其主要取决于作用的部位及选择性激活或抑制的受体。

1.3　NPY与疾病的关系

1.3.1　NPY与心血管系统疾病的关系

1.3.1.1　NPY与高血压 高血压患者体内NPY浓度明显增高，且其含量变化与靶器官损害程度呈正相关。NPY引起高血压的机制主要包括以下几个方面：①作用于血管周围的Y1受体，直接引起血管平滑肌收缩。②促进血管紧张素Ⅱ、肾素、内皮素等缩血管物质的释放。③抑制乙酰胆碱、CGRP等舒血管物质的产生。④相关研究［13］发现，NPY还可促进离体的血管平滑肌细胞释放Ca2+，使得DNA与蛋白质合成增加从而引起血管平滑肌细胞管壁增厚、管腔狭窄，最终引起血管重构而加重高血压的发生、发展。以上均为外周血液中NPY引发的血管效应，位于中枢神经系统的NPY却可以通过Y1受体发挥降压作用，其作用机制可能是增加NO生成从而引起血管舒张。由此可知，NPY对血压具有双向调节作用，具体血管效应取决于其作用部位。

1.3.1.2　NPY与冠心病　冠心病是一种常见的心肌缺血性疾病，主要由冠状动脉粥样硬化引起。NPY密集分布于冠状动脉及心肌实质周围，可促进内皮细胞、血管平滑肌细胞增殖，从而加重动脉粥样硬化的发展；另一方面，NPY具有强烈的缩血管作用，故将其注入冠状动脉后可引起血管收缩，从而诱发心肌缺血。急性心梗及不稳定心绞痛患者在心肌缺血急性期，NPY含量明显增高；而在病情稳定后，其含量又逐渐降低。由上可知，NPY参与冠心病的发生、发展，可作为判断冠心病患者病情发展的指标。但近来Matya1等［14］发现，NPY可明显促进冠状动脉侧支血管的再生，增加冠脉灌注，改善缺血心肌功能。进一步研究［15］发现，局部给予NPY还可减轻氧化应激与纤维化，增强细胞存活能力。故NPY又可成为临床冠心病治疗的新方向。

1.3.2　NPY与其他系统疾病的关系

在急性脑梗死、脑出血患者体内NPY含量均明显增加，且与病情发展的严重程度明显相关：体内NPY含量较高者，一般病死率高，神经功能恢复慢。

慢性肾功能不全、慢性肾衰及血液透析患者体内NPY含量均较正常者明显升高，提示肾脏功能受损的病程发展会影响血液中NPY的水平［16］。

糖尿病鼠下丘脑NPY水平较对照组明显升高；而检测糖尿病肾病大鼠体内NPY含量也发现：糖尿病组大鼠肾皮质的NPY、NPY mRNA、Y2受体蛋白及Na+-K+-ATP酶活性均较对照组明显增加。相关研究［17］也表明，2型糖尿病者体内NPY含量较正常者明显增高，但是妊娠期糖尿病患者与妊娠合并糖耐量异常患者比较，体内NPY含量却无明显差别，表明NPY与糖尿病及其并发症存在密切关系，人们对其可能存在的机制做了进一步探索，主要包括以下几个方面：①位于中枢神经系统下丘脑部位的NPY具有促进摄食的作用，故NPY含量增加易引起肥胖及2型糖尿病的发生。②胰腺的腺泡细胞、胰岛细胞及胰腺管等组织均可表达NPY，而有研究表明NPY可以促进胰岛β细胞的增殖，对胰岛素的分泌发挥一定的抑制作用，且依据具体的病理、生理状态对胰高血糖素的含量产生一定的影响［18］。故NPY可以影响血糖水平，从而参与糖尿病的发生、发展过程。③正常情况下，脊髓背根神经节表达NPY较少，只有当神经元受损时，其含量才会增加。而糖尿病患者长期高血糖会损伤感觉神经元，从而使得NPY浓度明显升高［19］。由此可知，NPY会促进糖尿病的形成、发展，而当糖尿病发展到一定阶段引起并发症时又会影响NPY的含量。

麻醉与手术刺激作为应激因素，一方面可加重糖尿病患者自身存在的代谢紊乱状态，使得肾上腺皮质类固醇激素分泌增加，引起急性高血糖；另一方面可降低胰岛素作用，加速脂肪分解，使血液中游离脂肪酸含量增加，从而可诱发酮症酸中毒。相关研究［20］表明，由糖尿病引发的各种并发症使得糖尿病患者围术期的死亡率及心血管并发症的发生率均较正常者高1～2倍。此外，在围术期的应激状态下，还可激活交感-肾上腺髓质系统，引起交感神经末梢NPY的释放，使糖尿病患者体内与不良心血管疾病有关的NPY的含量增加更明显，最终导致糖尿病患者围术期风险进一步加大。

综上所述，NPY作为一种作用广泛的神经肽，具有广泛的生理作用，可影响机体多个系统疾病的发展，尤其与心血管系统疾病关系密切。糖尿病患者体内NPY浓度明显升高，但对其围术期变化的研究较少。故在麻醉、手术刺激的作用下，糖尿病患者不良心血管事件发生率，体内NPY含量变化趋势及其含量变化与围术期不良心血管事件的关系均值得进一步探索。

［1］Pedrazzini T，Pra1ong F，Grouzmann E.Neuropeptide Y：the universa1 so1dier［J］.Ce11 Mo1 Life Sci，2003，60（2）：350-377.

［2］Hirsch D，Zukowska Z.NPY and stress 30 years 1ater：the periphera1 view［J］.Ce11 Mo1 Neurobio1，2012，32（5）：645-659.

［3］Li L，Najafi AH，Kit1inska JB，et al.Of mice and men：neuropeptide Y and its receptors are associated with atherosc1erotic 1esion burden and vu1nerabi1ity［J］.J Cardiovasc Trans1 Res，2011，4（3）：351-362.

［4］Buckwa1ter JB，Hamann JJ，C1ifford PS.Neuropeptide Y1 receptor vasoconstrictionin exercising canine ske1eta1 musc1es［J］.J App1 Physio1（1985），2005，99（6）：2115-2120.

［5］Gradin KA，Buus CL，Li JY，et al.Neuropeptide Y2 receptors are invo1ved in enhanced neurogenic vasoconstriction in spontaneous1y hypertensive rats［J］.Br J Pharmaco1，2006，148（5）：703-713.

［6］Movafagh S，Hobson JP，Spiege1 S，et al.Neuropeptide Y induces migration，pro1iferation，and tube formation of endothe1ia1 ce11sbimoda11y via Y1，Y2，and Y5 receptors［J］. FASEB J，2006，20（11）：1924-1926.

［7］Robich MP，Matya1 R，Chu LM，et al.Effects of neuropeptide Y on co11atera1 deve1opment in a swine mode1 of chronic myocardia1 ischemia［J］.J Mo1 Ce11 Cardio1，2010，49（6）：1022-1030.

［8］Mora1es-Medina JC，Dumont Y，Quirion R.A possib1e ro1e of neuropeptide Y in depression and stress［J］.Brain Res，2010，（1314）：194-205.

［9］Meng D，Wu T，Rao U，et al.Serum NPY and BNDF response to a behaviora1 stressor in a1coho1-dependent and hea1thy contro1 participants［J］.Psychopharmaco1ogy，2011，218（1）：59-67.

［10］Miyakawa A，Furue H，Katafuchi T，et al.Action of neuropeptide Y on nociceptive transmission in substantia ge1atinosa of the adu1t rat spina1 dorsa1 horn［J］.Neuroscience，2005，134（2）：595-604.

［11］Abdu11a FA，Smith PA.Nerve injury increases an excitatory action of neuropeptide Y and Y2-agonists on dorsa1 root gang1ion neurons［J］.Neuroscience，1999，89（1）：43-60.

［12］Gibbs JL，F1ores C，Hargreaves KM，et al.Attenuation of capsaicin-evoked mechanica1 a11odynia by periphera1 neuropeptide Y Y1 receptors［J］.Pain，1996，124（1）：167-174.

［13］Thu1in T，Er1inge D.Neuropeptide Y and hypertension［J］. Nutrition，1995，11（5）：495-497.

［14］Matya1 R，Chu L，Mahmood F，et al.Neuropeptide Y improves myocardia1 perfusion and function in a swine mode1 of hypercho1estero1emia and chronic myocardia1 ischemia［J］.J Mo1 Ce11 Cardio1，2012，53（6）：891-898.

［15］Matya1 R，Sakamuri S，Wang A，et al.Loca1 infi1tration of neuropeptide Y as a potentia1 therapeutic agent against apoptosis and fibrosis in a swine mode1 of hypercho1estero1emia and chronic myocardia1 ischemia［J］.Eur J Pharmaco1，2013，718（1-3）：261-270.

［16］Zocca1ic C，Ma11amaci F，Tripepi G，et al.Prospective study of neuropeptide Y as an adverse cardiovascu1ar risk factor in end-stage rena1 disease［J］.J Am Soc Nephro1，2003，14（10）：2611-2617.

［17］I1han A，Rasu1 S，Dimitrov A，et al.P1asma neuropeptide Y 1eve1s differ in distinct diabetic conditions［J］.Neuropeptides，2010，44（6）：485-489.

［18］Ruipan Z，Xiangzhi M，Li L，et al.Differentia1 expression and 1oca1ization of neuropeptide Y peptide in pancreatic is1et of diabetic and high fat fedrats［J］.Peptides，2014，54（7）：33-38.

［19］Tom1ison DR，Fernyhough P，Dieme1 LT.Ro1e of neurotrophinsin diabetic neuropathyand treatmentwith nerve growth factors［J］.Diabetes，1997，46（2）：S43-S49.

［20］Axe1rod DA，UGR Jr，Demonner S，et al.Perioperative cardiovascu1ar risk stratification of patients with diabetes who undergo e1ective major vascu1ar surgery［J］.J Vasc Surg，2002，35（5）：894-901.

Research Progress of neuroPePtide Y in diabetics

WANG Li-ping1GUO Zheng2▲
1.Facu1ty of Anesthesia，Shanxi Medica1 University，Taiyuan　030001，China；2.Department of Anesthesia，the Second Hospita1 of Shanxi Medica1 University，Taiyuan　030001，China

［Abstract］There are few studies about neuropeptide Y in diabetics.The paper exp1ored and reviewed the fo11owing aspects inc1uding the bio1ogica1 characteristics，physio1ogica1 effect，re1ationship between mu1ti-system diseases，and re1ationship in diabetics of neuropeptide Y aiming at providing he1p for managing diabetics and reducing perioperative risk.

［Key words］Neuropeptide Y；Diabetes；Perioperative

［中图分类号］R587.1

［文献标识码］A

［文章编号］1674-4721（2016）05（a）-0015-04

（收稿日期：2016-02-17　本文编辑：王红双）