新四联方案补救初次根除幽门螺杆菌失败者的效果观察
周雪强
广东省海丰县彭湃纪念医院内科，广东海丰 516400
广东省海丰县彭湃纪念医院内科，广东海丰 516400
［摘要］目的探讨阿莫西林+呋喃唑酮+埃索美拉唑镁肠溶片+枸橼酸铋钾胶囊组成的新四联疗法对幽门螺杆菌（Hp）初治失败患者补救治疗的疗效及安全性。 方法选取2012年1月～2015年1月我院收治的Hp初次根除失败患者200例，随机将其分为观察组和对照组。观察组给予阿莫西林1.0 g+呋喃唑酮0.1 g+埃索美拉唑镁肠溶片40 mg+枸橼酸铋钾胶囊220 mg，口服，2次/d，疗程10 d。对照组给予雷贝拉唑20 mg、果胶铋300 mg、阿莫西林克拉维酸钾1142.5 mg、奥硝唑500 mg，口服，2次/d，疗程10 d。观察两组药物不良反应发生率，停药治疗4周后行14C呼气试验测定Hp。 结果观察组意向性治疗（ITT）根除率为95.0%，高于对照组的84.0%，差异有统计学意义（χ2=3.752，P＜0.05）。观察组符合方案治疗（PP）根除率为97.0%，高于对照组的87.0%，差异有统计学意义（χ2= 3.811，P＜0.05）；观察组患者3、6个月的复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的药物不良反应发生率比较差异有统计学意义（χ2=7.031，P＜0.05）；两组的不良反应耐受程度分级差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论由阿莫西林+呋喃唑酮+埃索美拉唑镁肠溶片+枸橼酸铋钾胶囊组成的新四联疗法是一种Hp初治失败后安全而有效的补救治疗方案。
［关键词］阿莫西林；呋喃唑酮；埃索美拉唑镁肠溶片；枸橼酸铋钾胶囊；幽门螺杆菌
幽门螺杆菌（Hp）感染是一个全球性公共卫生问题，其在慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤及胃癌等疾病的发生、发展中起重要作用［1］。有研究显示，Hp感染与临床其他一些疾病如呼吸系统、肝胆系统疾病的发生有一定关系，同时也是心血管疾病的危险因素，根除Hp对于上述各种疾病的防治有重要意义。由质子泵抑制剂（PPI）联合两种抗菌药物组成的三联疗法曾被广泛应用于Hp感染的临床治疗中，但Hp根除率并不理想。我国自2007年《第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告》意见推荐PPI三联疗法为根除Hp首选方案以来，Hp对克拉霉素和甲硝唑的耐药率呈逐年升高趋势，有报道表明目前标准三联疗法对Hp初次根除治疗失败率高达30%，甚至含铋剂四联疗法Hp初次根除率也不十分理想［2-3］。故如何补救治疗Hp初次根除失败患者成为临床内科医师尤其是消化科医师亟待解决的问题。本文对200例Hp相关性胃疾病患者的临床资料进行对照研究，采用一种新的改良四联疗法来治疗反复根除Hp失败病例，取得了良好的效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2012年1月～2015年1月在我院经胃镜、组织学检查确诊的Hp感染初次根除Hp失败的患者200例。将所选病例随机分为观察组和对照组。观察组100例中男69例，女31例；年龄23～67岁，平均年龄（39.82±11.56）岁；病程3～54个月，平均病程（22.57±11.42）个月；慢性胃炎28例，消化性溃疡72例。对照组100例中男62例，女38例；年龄22～69岁，平均年龄（40.43±10.97）岁；病程4～56个月，平均病程（23.37±13.37）个月；慢性胃炎26例，消化性溃疡74例。两组在性别、年龄、病程、内镜下疾病类型等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有研究对象对本研究及其治疗知情同意。
1.2 入选标准
①经胃镜诊断为消化性溃疡或伴胃黏膜萎缩、糜烂的慢性胃炎；②经初次根除Hp治疗结束后至少4周复查14C呼气试验Hp阳性；③年龄在18～70岁；④至少近4周内未服用抗生素、PPI、H2受体拮抗剂和铋剂。
1.3 排除标准
①伴有心、肝、肾、肺、血液系统等严重器质性疾病者；②合并消化道出血者；③滥用药物治疗者或对相关治疗性药物过敏者；④初次治疗者；⑤妊娠妇女、准备妊娠妇女和哺乳期妇女；⑥精神类疾病患者；⑦有上消化道外科手术治疗病史者；⑧药物依赖、酗酒或酒精依赖者；⑨须非甾体抗炎药或糖皮质激素长期服用者；⑩消化道肿瘤或疑上消化道恶性病变者；
食管静脉曲张和（或）胃底静脉曲张者；
特殊类型溃疡者，如复合型溃疡、肝性溃疡、胃泌素瘤、吻合口溃疡等；
合并幽门梗阻、食管梗阻者；
＜18岁或＞70岁者。
食管静脉曲张和（或）胃底静脉曲张者；特殊类型溃疡者，如复合型溃疡、肝性溃疡、胃泌素瘤、吻合口溃疡等；合并幽门梗阻、食管梗阻者；＜18岁或＞70岁者。1.4 方法
对照组予雷贝拉唑（山东新华制药股份有限公司生产，批号：H20080683）20 mg、果胶铋（浙江昂利康制药有限公司生产，批号：H20043516）300 mg、阿莫西林克拉维酸钾（228.5 mg/片，每片含阿莫西林200 mg和克拉维酸钾28.5 mg，广州白云山制药总厂生产，批号：H20041114）1142.5 mg、奥硝唑（湖南九典制药股份有限公司生产，批号：20113125）500 mg，口服，2次/d，疗程10 d。观察组予阿莫西林（吉林敖东集团大连药业股份有限公司生产，批号：H21021274）1.0 g+呋喃唑酮（山西云鹏制药有限公司生产，批号：H14023937）0.1 g+埃索美拉唑镁肠溶片（Astra Zeneca AB生产，批号：20120538）40 mg+枸橼酸铋钾胶囊（丽珠集团丽珠制药厂生产，批号：H10900086）220 mg，2次/d，疗程10 d。分别记录两组患者服用药物后的药物不良反应，同时了解患者对药物的耐受性和药物服用依从性情况，评价药物治疗的安全性。
1.5 疗效判断标准
两组患者在治疗结束后4周行14C尿素呼气试验，结果阴性判断为根除成功，阳性判断为根除失败。Hp根除成功的患者在治疗结束后第3、6个月分别复查14C尿素呼气试验，结果阳性者判断为复发（因临床上Hp复发与再感染无明确的诊断标准，故本研究将两者统一归为复发）［4］。
1.6 不良反应
治疗过程中患者每3～4天复诊1次，复诊时记录患者不良反应的发生情况及药物的耐受情况，并按患者对治疗药物的耐受程度分为以下4级。1级：未发生不良反应；2级：轻度不良反应，不影响生活、工作；3级：中度不良反应，对生活、工作有轻微影响；4级：严重不良反应，对生活、工作有明显影响［5］。
1.7 统计学方法
采用统计软件SPSS 18.0对实验数据进行分析，计量资料以均数±标准差（
±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。2 结果
2.1 两组Hp根除率的比较
观察组未按规定服药1例，失访1例，完成试验者98例，根除95例，未根除3例。对照组未按规定服药1例，失访2例，完成试验者97例，根除84例，未根除13例。观察组ITT根除率为95.0%，高于对照组的84.0%，差异有统计学意义（χ2=3.752，P＜0.05）。观察组PP根除率为97.0%，高于对照组的87.0%，差异有统计学意义（χ2=3.811，P＜0.05）。
2.2 两组患者随访3、6个月复发率的比较
观察组患者3、6个月复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1 两组患者随访3、6个月复发率的比较［n（%）］
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2.3 两组患者药物不良反应发生率的比较
在治疗及观察期间，观察组中3例便秘，6例恶心，3例头昏，症状均较轻微，可耐受，药物不良反应发生率为12.0%（12/100）；对照组中12例恶心，10例呕吐，3例头昏，2例便秘，1例口苦，均可耐受，不影响继续治疗，药物不良反应发生率为28.0%（28/100）。两组的药物不良反应发生率比较，差异有统计学意义（χ2=7.031，P＜0.05）。
2.4 两组患者不良反应耐受程度分级的比较
两组不良反应耐受程度分级比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表2 两组患者不良反应耐受程度分级比较（例）
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3 讨论
Hp是人类常见的慢性感染之一，我国是高感染地区，成人中感染率达40%～60%，Hp感染的临床治疗一直是我国消化科医师最关注的问题之一［6-7］。由于近年来我国抗生素临床应用的不规范，不适当的治疗使越来越多的Hp感染患者未能得到有效的根除，同时也导致Hp对抗生素的耐药性日益加重。随着临床上Hp根除治疗失败病例数的日益增多，补救治疗逐渐成为消化科的研究热点。
多年来，PPI加两种抗生素的治疗方案一直是Hp根除的标准治疗，在最初用于临床时，Hp根除率达80%以上，但随着Hp根除治疗的推广及抗生素的大量应用，其耐药率不断上升，标准三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑）的Hp根除率已低于甚至远低于80%［8-11］，且标准三联疗法疗程延长至10～14 d，Hp根除率提高仅5%左右［12-13］。因此，2012年《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐PPI+铋剂+2种抗生素组成的四联疗法为Hp初次根除方案，而甲硝唑耐药率高达60%～70%，克拉霉素达20%～38%，这又使含甲硝唑、克拉霉素的四联疗法根除率往往不满意，其初次根除失败率达12.5%左右［14-15］。对于初次Hp根除失败患者的补救治疗已成为当前临床亟待解决的问题。引起Hp根除失败的主要因素包括Hp对抗生素耐药、治疗方案选择不当及患者用药依从性差，其中以前者最为重要。因此，在选择Hp初次根除治疗失败后的补救治疗方案时，应充分考虑初治方案的药物使用情况。
在补救治疗中，克拉霉素和甲硝唑的耐药率较高，应尽可能避免重复使用［16］；阿莫西林耐药率低（0～5.0%），在补救治疗时仍可再次选用［17-18］；呋喃唑酮耐药率低，选择疗效高、作用稳定、受宿主基因多态性（CYP2C19与MDR等基因多态性）影响小的PPI有助于提高Hp根除率，但不良反应较大，临床应用受限；埃索美拉唑镁肠溶片是抑酸剂，能使患者胃内细菌负荷量减少，从而在一定程度上改善了后续药物对细菌的敏感性［19-20］，对抗Hp的疗效也有较大影响。枸橼酸铋钾胶囊的主要成份是三钾二枸橼酸铋，它能在胃中迅速崩解，水溶性的铋能与溃疡处的蛋白质结合，在胃的酸性环境中形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上，阻止胃酸、酶及食物对溃疡的侵袭［21］。本研究采用新四联疗法进行Hp初治失败患者的补救治疗，结果显示观察组ITT根除率为92.0%，高于对照组的84.0%；观察组PP根除率为94.0%，高于对照组的87.0%；观察组患者3、6个月复发率明显低于对照组；两组的药物不良反应发生率比较，差异有统计学意义；两组的不良反应耐受程度分级比较，差异有统计学意义，提示由阿莫西林+呋喃唑酮+埃索美拉唑镁肠溶片+枸橼酸铋钾胶囊组成的新四联疗法是一种Hp初治失败后安全而有效的补救治疗方案。
综合考虑上述因素，本研究中采用的改良四联疗法对于抗Hp治疗反复失败者有较好的效果，可考虑临床推广应用。
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Effect observation of new quadri-combination theraPy rescue theraPy for Hp treated first failure
ZHOU Xue-qiang
Department of Medica1，Haifeng County Pengpai Memoria1 Hospita1，Guangdong Province，Haifeng 516400，China
Department of Medica1，Haifeng County Pengpai Memoria1 Hospita1，Guangdong Province，Haifeng 516400，China
［Abstract］Objective To exp1ore the effect and safety of new quadri-combination therapy inc1uding Amoxici11in，Furazo1idone，Esomeprazo1e Magnesium Enteric-Coated Tab1ets and Bismuth Potassium Citrate Capsu1es in remedia1 treatment Helicobacter pylori（Hp）in the ear1y cure fai1ure.Methods 200 Hp in the ear1y cure remedia1 treatment fai1ure patients from January 2012 to January 2015 were se1ected and patients were random divided into observation group and contro1 group.Patients in observation group were given Amoxici11in 1.0 g，Furazo1idone 0.1 g，Esomeprazo1e Magnesium Enteric-Coated Tab1ets 40 mg and Bismuth Potassium Citrate Capsu1es 220 mg，twice a day for 10 days.Patients in contro1 group were given Rabeprazo1e 20 mg，Co11oida1 Bismuth Pectin 300 mg，Amoxici11in and C1avu1anate Potassium 1142.5 mg and Ornidazo1e 500 mg by ora1，twice a day for 10 days.The incidence rate of drugs was observed.14C breath test was used to test Hp after stopping drug treatment for 4 weeks.Results The ITT eradication rate in observation group was 95.0%，which was higher than that was 84.0%in contro1 group，and the difference was statistica1 significance （χ2=3.752，P＜0.05）.The PP eradication rate in observation group was 97.0%，which was higher than that was 87.0%in contro1 group，and the difference was statistica1 significance（χ2=3.811，P＜0.05）.The recurrence rate in observation group obvious 1ower than contro1 group in 3 and 6 months，and the difference was statistica1 significance （P＜0.05）.The incidence rate of drug adverse effects between two groups had statistica1 significance（χ2=7.031，P＜0.05）.To1erance c1assification of drug adverse effects between two groups had statistica1 significance（P＜0.05）.Conclusion A new quadri-combination therapy inc1uding Amoxici11in，Furazo1idone，Esomeprazo1e Magnesium Enteric-Coated Tab1ets and Bismuth Potassium Citrate Capsu1es is a safety and effective rescue therapy method for Hp treated first fai1ure.
［Key words］Amoxici11in；Furazo1idone；Esomeprazo1e Magnesium Enteric-Coated Tab1ets；Bismuth Potassium Citrate Capsu1es；Helicobacter pylori
［中图分类号］R573.1［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（a）-0141-04
（收稿日期：2016-03-23本文编辑：卫 轲）