缬沙坦+饮食控制对高血压合并糖耐量降低患者胰岛素抵抗的影响
童一帆　李顺辉　刘丽赟　邓雨晴
南昌大学第三附属医院心内科，南昌　330002
［摘要］目的探讨缬沙坦+饮食控制对高血压合并糖耐量降低患者胰岛素抵抗情况的影响。方法收集我院2014年7～12月门诊诊断为高血压合并糖耐量降低的患者100例，随机将其分为两组，每组各50例，其中缬沙坦组给予缬沙坦80 mg，1次/d，缬沙坦+饮食控制组在给予缬沙坦80 mg，1次/d的同时，严格饮食控制，共治疗6个月。观察两组患者治疗前后血压、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PBG）、空腹胰岛素（FINS）及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的变化。　结果 两组治疗后血压较治疗前相比均得到有效控制（P＜0.01），缬沙坦组FBG治疗前：（6.14±0.50）mmo1/L vs治疗后：（6.10±0.44）mmo1/L，2 h PBG治疗前：（9.27±0.75）mmo1/L vs治疗后：（9.19± 0.56）mmo1/L，FINS治疗前：（14.93±1.07）mU/L vs治疗后：（14.89±0.98）mU/L，HOMA-IR治疗前：（4.09±0.54）vs治疗后：（4.05±0.47），差异均无统计学意义（P=0.196，P=0.128，P=0.124，P=0.085）。缬沙坦+饮食控制组FBG治疗前：（6.10± 0.52）mmo1/L vs治疗后：（5.45±0.43）mmo1/L，2 h PBG治疗前：（9.38±0.84）mmo1/L vs治疗后：（8.03±0.59）mmo1/L，FINS治疗前：（14.77±1.13）mU/L vs治疗后：（13.14±1.02）mU/L，HOMA-IR治疗前：（4.02±0.55）vs治疗后：（3.20±0.44），差异均有统计学意义（均P＜0.01）。　结论缬沙坦对高血压合并糖耐量降低患者的胰岛素抵抗无明显影响。
［关键词］缬沙坦；饮食控制；高血压；糖耐量降低；胰岛素抵抗
目前我国高血压患者呈现快速增多的趋势［1］。高血压病常合并糖耐量降低（IGT）、肥胖、高血脂等，其上均为代谢综合征的表现，代谢综合征能够显著增加高血压患者心血管疾病的发病率和死亡率［2］，胰岛素抵抗则是代谢综合征的发病基础［3］。因此，合并代谢综合征的高血压患者在治疗高血压的同时应注意胰岛素抵抗对高血压降压治疗远期预后的影响［4］。如果在治疗高血压的同时改善胰岛素抵抗，将极大地改善预后，取得良好的社会和经济效益。国外大规模临床随机-对照研究提示，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）缬沙坦可降低高血压合并糖耐量异常患者的糖尿病发生率［5］，而另外一些临床研究却未能证实ARBs类药物改善胰岛素抵抗的作用［12-13］。本研究试图通过对高血压病合并糖耐量降低患者的观察，探讨在临床实践中缬沙坦+饮食控制能否改善胰岛素抵抗，进而降低糖尿病的发生。
1　对象与方法
1.1　研究对象
选择我院2014年7～12月门诊新诊断为高血压合并糖耐量降低患者的100例，随机将其分为缬沙坦组和缬沙坦+饮食控制组，各50例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。全部患者均签署知情同意书，试验方案经伦理委员会批准通过。
表1　研究对象基线资料的比较（±s）
1.2　纳入与排除标准
纳入标准：符合2010年《中国高血压防治指南》中关于高血压的诊断标准，收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg，同时具备IGT（按WHO 1999标准），其中IGT是指FBG＜7.0 mmo1/L，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h PBG 7.8～11.1 mmo1/L。
排除标准：继发性高血压、2型糖尿病；严重心、肾、肝功能障碍者；对缬沙坦过敏者；入组前1个月使用过降压药血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及ARBs等。
1.3　方法
缬沙坦组给予缬沙坦（瑞士诺华制药有限公司生产）80 mg口服，1次/d。缬沙坦+饮食控制组在给予缬沙坦 80 mg口服，1次/d的同时，按照《中国2型糖尿病防治指南》［6］要求给予严格饮食控制，按照25～30 kca1/（kg·d）计算能量摄入（男性目标体重身高-105，女性目标体重身高-110），其中碳水化合物提供总能量的50%～60%，脂肪提供＜30%的总能量，蛋白质摄入量占供能比的10%～15%，谷类食物推荐粗粮（如全麦食物等），禁酒限盐（氯化钠＜6 g/d），每2～4周随访1次，共治疗6个月。在治疗前后测量SBP、DBP（均为上午10：00静息半小时后诊室血压），同时检测FBG、2 h PBG、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）；稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FINS× FBG/22.5。
1.4　统计学方法
采用统计软件SPSS 19.0对实验数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　两组治疗前后血压变化情况的比较
缬沙坦组共完成随访48例（失联2例），缬沙坦+饮食控制组完成随访46例（失联1例，未能严格饮食控制者3例）。两组治疗后SBP、DBP均较治疗前明显下降（P＜0.01），治疗后两组间血压变化差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2　两组治疗前后血压变化情况的比较（mmHg，±s）
t1、P1为治疗后组间比较
2.2　两组治疗前后血糖及胰岛素相关指标变化情况的比较
缬沙坦组治疗前后FBG、2 h PBG、FINS、HbA1c 及HOMA-IR变化比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而缬沙坦+饮食控制组治疗前后 FBG、2 h PBG、FINS、HbA1c及HOMA-IR变化比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。
表3　两组治疗前后血糖及胰岛素相关指标变化情况的比较（±s）
3　讨论
胰岛素抵抗是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于正常水平的现象。研究证明，胰岛素抵抗和高血压两者相互作用和相互促进，共同推动代谢综合征和心血管疾病的发生发展［7-8］。因此，治疗高血压时，在关注血压下降的同时，更应关注胰岛素抵抗的改善。
缬沙坦作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的代表药物，现已广泛应用于高血压的治疗中。多项研究提示缬沙坦可通过以下机制改善胰岛素抵抗：扩张微血管和打开新血管床，使骨骼肌血流量和血流速度增加，从而使胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖摄取和利用增加，因而胰岛素水平降低［9］；ARB可通过增加骨骼肌细胞葡萄糖转运蛋白4（G1u T4）的表达，来增加骨骼肌对葡萄糖的转运，从而改善胰岛素抵抗［10］；阻断肾素-血管紧张素（RAs）系统介导的内皮素、肿瘤坏死因子（TNF-α）及白介素-6（IL-6）水平升高，同时升高NO水平，改善内皮细胞功能，抑制炎症反应，从而改善胰岛素抵抗［11］。然而本次临床研究的结果未能提示缬沙坦能够改善胰岛素抵抗，与Mori等［12-13］的研究相同，这可能与药物剂量有关，本研究缬沙坦剂量为80 mg/d，而在Stefan等［14］的研究中观察到缬沙坦可以有效改善患者的胰岛素敏感性，其缬沙坦的剂量为160 mg/d，推测缬沙坦改善胰岛素抵抗的作用可能存在剂量依赖。而在对坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等的相关研究中也发现，这些ARB类药物也不能改善胰岛素抵抗，但替米沙坦能够改善胰岛素抵抗［15-18］，这可能与替米沙坦的独特药物结构有关，相对缬沙坦等其他ARB类药物，替米沙坦具有过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）配体的类似结构，能够部分激活PPAR-γ［17］，而PPAR-γ的激活可显著增加组织对葡萄糖的摄取，增加胰岛素敏感性［19］。另外，本研究阴性结果可能与入组病例数较少有关，多数缬沙坦与胰岛素抵抗相关性研究入组人数均在200例以上。最后并不能排除缬沙坦在实际临床应用中确实不能改善胰岛素抵抗的可能，研究提示缬沙坦可降低高血压合并IGT患者新发糖尿病的发生［5］，但有研究者提出质疑，其降低新发糖尿病发生率的作用可能与该类患者入组后进行了饮食控制有关，故这有待进一步大规模随机-对照试验来验证。
另外，本次研究提示严格的饮食控制能够有效地改善高血压合并IGT患者的胰岛素抵抗情况。已有大量临床研究证实，严格的饮食控制能够改善IGT以及糖尿病患者的胰岛素敏感性，减少降糖药物及胰岛素的使用剂量，是糖尿病患者治疗的基石［20］，并已明确写入《中国糖尿病医学营养治疗指南》［21］。
总之，缬沙坦能够有效降低高血压患者的血压。而对于其能否改善高血压合并IGT患者的胰岛素抵抗，本研究未能给予肯定的支持，这有待严格大规模的随机-对照试验来验证。本次研究结果再次支持了严格的饮食控制能够改善高血压合并IGT患者的胰岛素抵抗情况。
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Influence of Valsartan+diet control on insulin resistance in Patients with hyPertension combining with imPaired glucose tolerance
TONG Yi-fan　LI Shun-huiLIU Li-yun　DENG Yu-qing
Department of Cardio1ogy，the Third Affi1iated Hospita1 of Nanchang University，Nanchang　330002，China
［Abstract］Objective To exp1ore the inf1uence of Va1sartan+diet contro1 on insu1in resistance in patients with hypertension combining with impaired g1ucose to1erance.Methods From Ju1y to December in 2014，100 patients with hypertension and impaired g1ucose to1erance were even1y divided into two groups in random.In Va1sartan group，80 mg Va1-sartan once per day was provided，whi1e in Va1sartan+diet contro1 group，besides 80 mg Va1sartan once per day，strict contro1 on diet was needed.The course of treatment was 1asted for 6 months.The b1ood pressure，fasting b1ood g1ucose （FBG），two-hour postprandia1 b1ood g1ucose　（2 h PBG），fasting insu1in　（FINS）and homeostasis mode1 assessment of insu1in resistance index　（HOMA-IR）changes before and after treatment in the two groups were observed.Results The b1ood pressure was effective1y contro11ed after treatment in comparison with those before treatment in both groups（P＜0.01）. The FBG，2 h PBG，FINS，and HOMA-IR in the Va1sartan group were not disp1ayed statistica1 differences before and after treatment.To be specific，the va1ues of FBG，2 h PBG，FINS，and HOMA-IR before and after therapy in the Va1sartan group were（6.14±0.50）mmo1/L and（6.10±0.44）mmo1/L（P=0.196），（9.27±0.75）mmo1/L and（9.19±0.56）mmo1/L（P= 0.128），（14.93±1.07）mU/L and（14.89±0.98）mU/L（P=0.124），and（4.09±0.54）and（4.05±0.47）（P=0.085）.In the Va1sartan+diet contro1 group，these indexes were great1y improved after therapy compared with those before，which were disp1ayed as fo11ows：（6.10±0.52）mmo1/L and（5.45±0.43）mmo1/L（P＜0.01），（9.38±0.84）mmo1/L and（8.03±0.59）mmo1/L （P＜0.01），（14.77±1.13）mU/L and（13.14±1.02）mU/L（P＜0.01），and（4.02±0.55）and（3.20±0.44）（P＜0.01）in turn.Conclusion Va1sartan has no significant inf1uence on insu1in resistance in hypertensive patients with impaired g1ucose to1erance.
［Key words］Va1sartan；Diet contro1；Hypertension；Impaired g1ucose to1erance；Insu1in resistance
［中图分类号］R544.1
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（a）-0138-04
（收稿日期：2016-03-25本文编辑：卫 轲）