高剂量布地奈德混悬液雾化吸入治疗复发性哮喘的临床效果
蔡勇辉1　贺冬艳1　冯素芳2　谢幼苗1　卢浩堂1　韦　芳1　黄宝金1
1.广东省东莞市东坑医院儿科，广东东莞　523451；2.广东省东莞市妇幼保健院药学部，广东东莞　523000
［摘要］目的探讨高剂量布地奈德混悬液雾化吸入治疗复发性哮喘的临床效果。 方法选取2014年5月～2015年5月我院儿科哮喘专科门诊治疗的＜5岁复发性哮喘患儿80例，其中不同意接受或不规范使用吸入性糖皮质激素（ICS）的哮喘患者40例为治疗组，同意接受哮喘规范化治疗患者40例为对照组，治疗组患者每次出现初发症状时通过空气压缩泵雾化吸入布地奈德混悬液1 mg，2次/d，连续吸入1周。对照组通过筒式储雾罐配合吸入丙酸氟替卡松，根据哮喘严重程度分级吸入125～250 μg/次，2次/d，当哮喘控制并维持至少3个月后给予降级治疗，未控制则升级治疗，连续治疗1年。比较两组患儿治疗3、6、12个月后临床症状评分、临床控制率及不良反应。　结果两组患儿治疗前临床症状评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3、6、12个月后与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），且组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗3、6、12个月后总临床控制率差异无统计学意义（P＞0.05）。　结论复发性哮喘患儿雾化吸入高剂量布地奈德临床效果显著，不良反应少，安全可靠，值得推广应用。
［关键词］布地奈德；复发性哮喘；雾化；儿童
支气管哮喘是儿科常见的慢性呼吸道疾病之一，其病理改变主要是气道高反应性及气道慢性炎症，因此控制炎症成为治疗哮喘的主要手段，目前吸入性糖皮质激素（ICS）是公认治疗支气管哮喘的基石，其效果已经得到大量循证医学的证明。但由于家属对支气管哮喘危害认识不足及对激素的顾忌，有不少哮喘患者未规范吸入ICS，从而导致哮喘出现反复性。本研究探讨40例未规范吸入ICS治疗哮喘患儿出现急性发作前的先兆症状，并在出现先兆症状时即给予高剂量布地奈德混悬液雾化吸入治疗1周时的效果，现报道如下。
1　资料与方法
1.1　一般资料
选择2014年5月～2015年5月我院儿科哮喘专科门诊治疗、年龄＜5岁，已诊断为支气管哮喘患儿80例，所有病例均符合2008年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》（以下简称《指南》）［1］的诊断标准，并排除重症哮喘、有糖皮质激素使用禁忌证、严重的心脏疾病等影响观察与随访的患者。首先对家长进行支气管哮喘的健康教育，告知哮喘规范化治疗的必要性，经医院伦理委员会审查并批准，在征得家属知情同意并签字后，选取不同意接受或不规范使用ICS的哮喘患者40例为治疗组，同时选取同意接受哮喘规范化治疗患者40例为对照组，两组患儿在性别、年龄等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2　治疗与随访
两组均发放哮喘控制测试（ACT）及哮喘日记。
治疗组同时发放调查表探索患者哮喘出现急性发作前出现的初发症状，叮嘱患者每次在出现初发症状时即到医院接受空气压缩泵雾化吸入布地奈德混悬液（商品名：普米克令舒，阿斯利康公司生产，规格：1 mg/2 m1，批准文号：H20090903），每次1 mg加生理盐水至3 m1，每次吸入10～15 min，2次/d，连续吸入1周，必要时每次加用硫酸沙丁胺醇溶液0.5 m1（商品名：万托林溶液，葛兰素史克公司生产，规格：100 mg/20 m1，批准文号：H20090 087），喘息控制后停用沙丁胺醇溶液。
对照组采用筒式储雾罐配合吸入丙酸氟替卡松（商品名：辅舒酮，葛兰素史克公司生产，规格：每吸含丙酸氟替卡松125 μg，批准文号：H20030282），根据哮喘严重程度分级吸入125～250 μg/次，2次/d，急性发作时根据病情加用吸入沙丁胺醇气雾剂（商品名：万托林，葛兰素史克公司生产，规格：5 mg/m1，批准文号：H20090514），1喷/次，3～4次/d。当哮喘控制并维持至少3个月后给予降级治疗，未控制则升级治疗，连续治疗1年。
两组均于治疗3、6、12个月后返院复诊，每次填写ACT及哮喘日记。雾化前由专职护理人员就雾化吸入的好处、可能出现的副作用、注意事项向家属行详细讲解，并指导家属进行吸入技术训练，直至掌握。每次雾化吸入后均立即漱口、洗脸。
1.3　观察指标
治疗3、6、12个月后随诊或电话回访，通过哮喘日记评估患者过去1个月患者日间症状评分、夜间症状评分情况。评分标准如下。①日间症状评分：0分为无咳嗽、胸闷、气促、呼吸困难等症状；1分为有轻微症状或间歇出现轻微不适，易被患者忽视；2分为有中度或症状频繁出现，表现为不适或影响正常活动至少1次；3分为持续，影响日常活动。②夜间症状评分：0分为夜间无任何哮喘症状；1分为夜间因呼吸困难憋醒1次或有早醒症状；2分为呼吸困难憋醒和早醒症状2次以上；3分为夜间经常因呼吸困难憋醒，但尚能间断入眠；4分为失眠，端坐呼吸，不能入眠［2］。
治疗3、6、12个月后通过发放ACT让患者或家属回答在过去4周内在工作、学习或家中，哮喘妨碍日常活动时间、过去4周呼吸困难次数、因哮喘症状在夜间醒来或早上比平时早醒次数、急救药物治疗次数、哮喘控制情况共5个问题的评分，评估患者哮喘控制情况，评分25分为完全控制，20～24分为部分控制，＜20分为未控制。控制为完全控制与部分控制之和。
1.4　统计学方法
采用统计软件SPSS 13.0对实验数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2　结果
2.1　两组患儿治疗前后临床症状评分的比较
两组患儿治疗前临床症状评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗3、6、12个月后与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。
表1　两组患儿治疗前后临床症状评分的比较（分，±s）
与治疗前比较，*P＜0.05
2.2　两组患儿临床控制率的比较
治疗组患儿治疗3、6、12个月后ACT评分控制率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2　两组患儿临床控制率的比较（例）
2.3　不良反应情况
治疗组出现鹅口疮1例，经漱口和用药指导后症状消失，对照组未发现不良反应。
3　讨论
支气管哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的异质性疾病，具有随时间而变化的喘息、气促、胸闷和咳嗽呼吸道症状，同时具有可逆呼气气流受限［3］。据调查儿童支气管哮喘发病率为3.02%［4］，其中80%以上起始于3岁前，而喘息是＜5岁儿童比较常见的一个呼吸道症状，有一定的异质性，部分喘息发作与病毒感染有关，发作间期可无任何临床症状，另一部分患儿喘息性症状会随着年龄的增长会自然停止，因此对＜5岁儿童鉴别病毒感染后喘息与哮喘发作很困难，从而导致对＜5岁儿童哮喘诊断及长期吸入ICS的治疗存在一定争议［5］。2008年《指南》也强调对＜5岁儿童哮喘在长期规范吸入ICS治疗时需定期评估以决定是否需要继续治疗，目前有学者甚至认为轻度持续哮喘患儿的病情在得到控制后可以考虑过渡到应急使用ICS及β2受体激动剂治疗，即适时停止长期规律使用ICS，随后仅在出现症状时联合使用ICS和β2受体激动剂，以避免长期使用激素可能产生的不良反应［6］，但支气管哮喘控制不佳会严重影响患者的日常生活、工作、学习，导致反复急性发作、急诊就医和住院，肺功能损害，治疗成本增加，造成社会生产能力降低和严重社会经济负担［7］，因此对哮喘患者的早期干预治疗十分重要。
大量循证医学证明，吸入ICS是治疗哮喘急性发作和哮喘长期控制的一线药物，是治疗＜5岁儿童哮喘的基石，作为目前已知抗炎作用最强的药物，ICS对炎症介质、炎症细胞、炎症反应具有多途径的抵制作用［8］。研究表明吸入ICS可以控制哮喘症状，改善生命质量，提高肺功能，降低气道高反应性，控制气道炎症，减少急性发作的频次和炎症程度，并降低病死率［9］。ICS吸入后通过经典机制（基因途径）和非经典机制（非基因途径）途径发挥作用，在通过经典机制中激素与细胞浆内的浆受体结合后3～5 d发挥作用，一周时间达到高峰，而在非经典途径中与膜受体结合，约数秒到5 min内就能生效，30～60 min达高峰，但因膜受体的数量少，而且膜受体解离常数比浆受体高，因此只有吸入比平时剂量高的ICS才能有效启动膜受体通道，从而保证喘息发作时快速控制症状［10］。布地奈德是目前比较常用的吸入型ICS，也是目前美国食品药品管理局（FDA）批准的唯一可用于＜4岁儿童的雾化ICS，其局部抗炎效应强，受体亲和力高，具有适当的水溶性，吸入后6 min即可溶解在人体的气管分泌物中，快速透过气道表面液体区，进入细胞膜内发挥作用，且其21位羟基能够发生独特的“酯化作用”，可与脂肪酸进行可逆的共价结合，从而提高其亲脂性并增加对气道的选择性，使布地奈德结合物在气道内的半衰期明显延长，从而延长其在气道内滞留时间，增加抗炎活性的维持时间［11］，因此，布地奈德较其他吸入型ICS更适合用于缓解哮喘急性发作。国外研究也显示婴幼儿喘息发作时使用布地奈德吸入治疗的临床效果更优于其他方法ICS的效果［12］。另外布地奈德首过代谢率明显高于其他吸入型ICS，同时具有相对较低的表观分布容积和较短的半衰期，重复用药不会发生药物蓄积，因此具有更高临床安全性，且受小儿呼吸道解剖学特点、潮气量等影响，儿童和成人吸入相同剂量的ICS后，两者的药时曲线下面积相似，因此患儿一般无需按体质量计算用量［13］。经临床证实，在哮喘急性发作起始治疗中，采用高剂量布地奈德雾化吸入更快速有效缓解哮喘急性发作症状，改善肺功能，减少全身糖皮质激素使用，降低住院率，在非危及生命哮喘急性发作可替代或部分替代全身用糖皮质激素［14］。2014全球哮喘防治创议（GINA）也认为在成人和儿童中，在上呼吸道感染或急性发作的早期症状出现时使用高剂量的吸入激素，甚至4倍以上，可以预防恶化中的哮喘向严重哮喘进展。但长期高剂量吸入有一定的副作用，且部分患儿在ICS治疗过程中其疾病可能自然缓解，因此有学者认为对＜5岁哮喘患者间歇治疗可以降低ICS相关的生长抑制风险［15］，近年国内外有学者采用间断高剂量ICS雾化吸入治疗不规范吸入ICS哮喘患者取得的效果也证明了这一观点，笔者早期采用高剂量布地奈德间断雾化吸入治疗哮喘急性发作，结果证实其能有效缓解哮喘急性发作症状，短时达到哮喘症状控制，且无明显不良反应［16］，国外学者的研究也发现采用间断足剂量雾化吸入布地奈德治疗可显著降低喘息患儿的严重程度［17］。但因哮喘治疗时间长，一般儿童专用吸入装置操作复杂，且部分家长担心吸入药物的副作用，部分患者病情缓解自行减药或停药，或因经济原因和文化程度等，哮喘患者不能长期、持续、规范吸入ICS，从而影响哮喘的治疗效果，并引起哮喘复发或导致难治性哮喘。据2000年国际保障信息系统对亚洲太平洋地区哮喘管理现状调查，我国仅有6%的哮喘患者使用ICS［18］，因此对使用ICS依从性差或不愿使用ICS的哮喘患者在其急性发作前控制其发作或减轻其发作程度有重要临床意义。
有证据表明在哮喘急性发作前患者有先兆征象，在出现先兆征象至喘息发作通常有约5 d的 “机会窗”时间，在这“机会窗”期内给予吸入高剂量ICS进行干预，可有效预防后续可能发生的哮喘急性发作［19］。儿童哮喘国际共识也提到当哮喘患者出现感冒症状后吸入高剂量ICS作为预先干预可能对哮喘急性发作有预防作用［20］。Zeiger等［21］对于反复喘息发作、哮喘预测指数阳性的患儿，提前明确先于喘息发作的症状，在出现此症状时即给予足剂量布地奈德雾化吸入治疗，证实可减少患者急性发作和急诊次数。我科对40例不愿意接受哮喘规范化治疗或不规范使用ICS患者探索其急性发作前的先兆症状，发现出现先兆征象主要有流涕和（或）鼻塞、重度咳嗽、轻度咳嗽、胸闷等，在出现这些先兆症状时即给予高剂量布地奈德雾化吸入，2次/d，连续吸入1周，结果其可明显减少哮喘患者的日间症状评分、夜间症状及提高哮喘控制率，与对照组比较无明显差异，且因间断吸入，依从性高。
综上所述，笔者认为对不愿意接受哮喘规范治疗或不规范吸入ICS哮喘患者在每次出现先兆症状时即给予高剂量布地奈德雾化吸入1周临床效果显著，不良反应少，安全可靠，可达到与规范吸入ICS同等效果，值得推广应用。但因本研究治疗组样本少，因此仍有待在以后临床治疗中加大样本数量以进一步观察证实。
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Clinical effect of high dose of budesonide susPension liquid atomization inhalation in treating recurrent asthma
CAI Yong-hui1HE Dong-yan1FENG Su-fang2XIE You-miao1LU Hao-tang1WEI Fang1HUANG Bao-jin1
1.Department of Paediatrics，Dongke Hospita1 of Dongguan，Guangdong Province，Dongguan　523451，China；2.Department of Pharmacy，Dongguan Materna1 and Chi1d Hea1th Care，Guangdong Province，Dongguan　523000，China
［Abstract］Objective To exp1ore the c1inica1 effect of high dose of budesonide suspension 1iquid atomization inha1ation in treating recurrent asthma.Methods 80 recurrent asthma chi1d patients who 1ess than 5 years o1d from May 2014 to May 2015 of our hospita1＇s pediatric asthma specia1ty C1inic were se1ected.40 cases who did not agree to accept or non-standard used ICS were se1ected as treatment group.At the same time，40 cases who agree to accept standardized treatment of asthma were se1ected as contro1 group.Patients in treatment group were given budesonide mixed 1iquid 1 mg，through air compressor pump atomizing inha1ation when the incipient symptomsevery time，2 times a day and continuous inha1ation for 1 week.Patients in contro1 group were inha1ed f1uticasone propionate through the drum type spacer，125-250 μg once time and 2 times a day according to asthma severity c1assification.When asthma contro11ed and maintainedat 1east 3 months，the downgrade was used；if not contro11ed，the upgrade treatment was used and continuous for 1 year.C1inica1 symptom score，c1inica1 contro1 rate and adverse reaction of chi1d patients in two groups were compared after treatment for 3 months，6 months and 12 months.Results The c1inica1 symptom score in two groups before treatment had any obvious difference　（P＞0.05）；but had obvious difference after treatment for 3 months，6 months and 12 months compared with before treatment（P＜0.05）and intergroup difference was not obvious　（P＞0.05）.The c1inica1 contro1 rate had any difference after treatment for 3 months，6 months and 12 months（P＞0.05）.Conclusion The c1inica1 effect of high dose of budesonide suspension 1iquid atomization inha1ation in treating recurrent asthma is obvious，1itt1e adverse reaction，safe and re1iab1e，and is worth to popu1arize.
［Key words］Budesonide；Recurrent asthma；Atomization；Chi1d
［中图分类号］R725.6
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）05（a）-0134-04
［基金项目］广东省东莞市科技计划医疗卫生类科研一般项目（2014105101074）
（收稿日期：2016-04-30本文编辑：卫 轲）