恩替卡韦治疗乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的临床效果分析
闫　宏1　宁福军2
1.齐齐哈尔市红十字中心血站业务科，齐齐哈尔　161006；2.齐齐哈尔市第七医院，齐齐哈尔　161006
［摘要］目的探讨恩替卡韦治疗乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的效果分析。方法收集我院2013年1月～2015年6月101例乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病住院患者，根据患者意愿以及我院应用恩替卡韦治疗时间分组。对照组48例，采用常规内科治疗方案；实验组53例，在内科常规治疗的基础上添加恩替卡韦抗病毒治疗。观察两组HBV_ DNA、肝功能指标和糖化血红蛋白以及血糖指标。统计学分析采用重复测量方差分析和卡方检验。　结果两组病毒学应答率差异有统计学意义（P＜0.05），并且实验组病毒学应答率（79.2%）显著高于对照组的22.9%；ALT、AST、ALB和TBiL差异均有统计学意义（P＜0.05），两组间各指标治疗后实验组显著优于对照组；糖化血红蛋白以及血糖检测，两组间差异无统计学意义 （P＞0.05）。　结论恩替卡韦治疗乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病在促进HBV_ DNA转阴和改善肝功能上具有显著疗效，值得在临床广泛推广。
［关键词］恩替卡韦；乙肝肝硬化；肝源性糖尿病；临床疗效
乙型肝炎（简称乙肝，hepatitis B，HB）是威胁人类健康的重要疾病之一。据WHO报道，全球约2.4亿人患有乙肝，每年约有78万人死于HB相关疾病［1］。我国是乙肝大国，2006年我国乙肝流行病学调查显示，1～59岁人群乙肝患病率为7.2%［2_3］。乙肝如果得不到有效治疗，将发展为肝硬化，最终导致肝癌。肝源性糖尿病（hepatic diabetes，HD）是指慢性肝损伤导致的糖尿病。近年来HD的发病率呈上升趋势，是肝硬化患者较常见的一种并发症，60%～80%的慢性肝病患者有糖耐量减退，其中20%～30%发展为HD［1］，其发病机制还不完全清楚。一般认为胰岛素抵抗与肝细胞损伤是HD的主要病因。乙肝后肝硬化合并肝源性糖尿病，单纯保肝降糖治疗的血糖控制效果往往不理想。肝脏受损是肝源性糖尿病的主要病因之一，所以抗病毒治疗，抑制病毒复制，改善肝脏功能，应是乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的重要治疗措施之一。恩替卡韦是一种抗病毒药物，通过抑制核苷类转录酶作用治疗乙肝后肝硬化和肝衰竭等疾病，已有学者证实其对乙肝后失代偿性肝病疗效较好［2］，但对于乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的治疗效果报道较少，本研究报道恩替卡韦治疗乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集我院2013年1月～2015年6月乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病住院患者101例，所有患者均符合我国乙型肝炎诊断标准［3］和2000年制定的《病毒性肝炎防治方案》肝硬化诊断标准以及WHO糖尿病诊断标准［4］，且空腹血糖＞12.0 mmo1/L。根据患者意愿以及我院应用恩替卡韦治疗时间确定分组，我院于2014年6月实施恩替卡韦治疗乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病的方案，以2014年6月之前患者以及不愿意采用恩替卡韦治疗者为对照组，采用常规治疗。对照组48例中，男27例，女21例；年龄37～70岁，平均（51.55± 6.97）岁；乙肝病程8～21年，平均（13.43±4.52）年。以2014年6月及之后患者为实验组，在内科常规治疗的基础上添加恩替卡韦抗病毒治疗方案，实验组53例中，男31例，女22例；年龄35～71岁，平均（52.32± 6.53）岁；乙肝病程9～20年，平均（13.15±5.35）年。两组年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者均知情同意，并取得伦理道德委员会批准。
1.2 方法
两组患者均采用相同的饮食控制措施，于早餐和晚餐前30 min注射异甘草酸镁、还原性谷胱甘肽和诺和灵（预混30，国药准字J20070043，丹麦诺和诺德公司）等内科常规治疗措施，实验组在此基础上添加恩替卡韦分散片（国药准字H20100019，正大天晴药业集团股份有限公司）进行治疗，每日口服恩替卡韦0.5 mg。
1.3 评价指标
1.3.1 HBV_DNA：本研究采用HBV_DNA荧光定量法进行测量，以HBV_DNA＜1×103拷贝/m1为标准。
1.3.2 肝功能指标：本研究通过实验室检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（ALB）和总胆红素（TBiL）进行检测分析。
1.3.3 糖化血红蛋白以及血糖：均由我院实验室检测，血糖控制标准为空腹血糖控制在6.7～9.0 nmo1/L，糖化血红蛋白控制在7%～9%。
1.4 统计学方法
数据采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用重复测量方差分析进行统计推断；计数资料用n（%）表示，采用X2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组HBV-DNA检测病毒学应答率的比较
实验组病毒学应答率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明具有更好的HBV_DNA转阴水平（表1）。
表1 两组HBV-DNA检测病毒学应答率的比较

2.2 两组治疗前后肝功能指标的比较
重复测量方差分析结果显示，组别与治疗措施之间存在交互作用（P＜0.05），说明实验组和对照组治疗措施均有效，而且实验组疗效优于对照组（表2）。
表2　两组治疗前后肝功能指标的比较（±s）

2.3 两组糖化血红蛋白以及血糖值的比较
重复测量方差分析结果显示，主效应（即组间比较）无统计学意义（P＞0.05），说明两组治疗措施控制血糖的作用没有差别；交互作用有统计学意义（P＜0.01），说明两组治疗措施对控制血糖均有效（表3）。
表3　两组糖化血红蛋白以及血糖值的比较（±s）

3 讨论
目前全球乙肝病毒携带者超过3.5亿，从无症状到慢性乙型肝炎这是一个病理过程，而在确诊慢性乙型肝炎后，5年肝硬化发病率达8%～20%，这严重影响了人们的身体健康［5］。据统计，我国慢性乙型肝炎患者为2200多万，其中10%～20%已经转为肝硬化，而随着糖尿病的不断发展，乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病呈递增趋势［6］。如不及时治疗，慢性乙型肝炎患者由肝硬化易转为肝癌，将大幅度提升其死亡率，而糖尿病也会加重肝硬化病情，加快肝癌的发生。相关研究［7］表明，乙肝肝硬化合并2型糖尿病者的肝癌发生率高于正常人群。已有多项研究证实，2型糖尿病是肝硬化发生的独立危险因素，两者之间存在相关性，可能的机制有胰岛素抵抗学说［8］、高胰岛素血症学说和胰岛素样生长因子学说［9］等，因此乙肝病毒感染和2型糖尿病相互作用，促使肝硬化加重发生，危害人群健康［10］。
恩替卡韦作为目前治疗乙型肝炎的一线药物，具有良好的抗乙肝病毒逆转录酶活性，它具有非常好的抑制HBV_DNA水平的作用［11］。相关研究［12_15］显示，恩替卡韦不仅能治疗慢性乙型肝炎，而且对肝纤维化、肝硬化等肝疾病也有相应的疗效。本研究发现，实验组的病毒学应答率（79.2%）显著高于对照组，说明HBV_DNA转阴水平较高。这与其他人的研究结果高度一致，证实恩替卡韦能够有效抑制HBV_DNA水平。在肝功能检测中，实验组各指标显著优于对照组，说明恩替卡韦能够有效改善肝功能，通过提高HBV_ DNA转阴水平促进肝细胞修复，抑制炎症反应。然而，本研究没有发现恩替卡韦治疗对血糖和糖化血红蛋白水平有改善作用，可能是由于观察时间较短或者患者病情较重所致，这需要在以后的研究中加以证实。
综上所述，恩替卡韦治疗乙肝肝硬化合并肝源性糖尿病，能有效提高HBV_DNA转阴水平，改善肝脏功能，值得在临床广泛推广。
［参考文献］
［1］Wor1d Hea1th Organization.Hepatitis B［EB/OL］.http：//www. who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/.
［2］Liang XF，Bi SL，Yang WZ，et al，Epidemio1ogica1 serosurvey of hepatitis B in China—dec1ining HBV preva1ence due to hepatitis B vaccination［J］.Vaccine，2009，27（47）：6550.
［3］Liang X，Bi S，Yang W，et al.Eva1uation of the impact of hepatitis B vaccination among chi1dren born during 1992_ 2005 in China［J］.J Infect Dis，2009，200（1）：39_47.
［4］轩杰，唐江燕，王淑琴，等.抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病例疗效观察［J］.华北煤炭医学院学报，2011，13（1）：48_49.
［5］恩替卡韦临床应用专家委员会.2009年恩替卡韦临床应用专家共识［J］.中华试验和临床感染病杂志（电子版），2009，3（2）：42_45.
［6］中华人民共和国卫生部.乙型病毒性肝炎的诊断标准及处理原则GB 15990_1995，1995.
［7］Definition.Dignosisand C1assification of Diabetes Me11itus and its Comp1ications Wor1d Hea1th Organization［Z］.WHO/ NCD/NCS/99.2.
［8］Kanda T，Shinozak M，Kamezaki H，et al.Efficacy of 1amivudine or entecavir on acute exacerbation of chronic hepatitis B［J］.Int J Med Sci，2012，9（1）：27_32.
［9］杨樹，王洪，徐胜强，等.恩替卡韦对慢性乙型重型肝炎抢救作用［J］.中外医疗，2011，（22）：1_2.
［10］Papatheodoridis GV，Mano1akopou1os S，Tou1oumi G，et al.Viro1ogica1 suppression does not prevent the deve1opment of hepatoce11u1ar carcinoma in HBeAg_negative chronic hepatitis B patients with cirrhosis receiving ora1 antivira1（s）starting with 1amivudine monotherapy∶resu1ts of the nationwide HEPNET.Greece cohort study［J］.Gut，2011，60（8）：1109_1116.
［11］Cui J，Mao XZ，O1man V，et al.Hypoxia and miscoup1ing between reduced energy efficiency and signa1ing to ce11 pro1iferation drive cancer to grow increasing1y faster［J］.J Mo1 Ce11 Bio1，2012，4（3）：174.
［12］Dunn W，Sanya1 AJ，Brunt EM，et al.Modest a1coho1 consumption is associated with decreased preva1ence of steatohepatitis in patients with nona1coho1ic fatty 1iver disease（NAFLD）［J］.J Hepato1，2012，57（2）：384_391.
［13］候山平，周盡，金成益.恩替卡韦对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能改善的作用研究［J］.中华医院感染学杂志，2012，22（11）：2404_2405.
［14］Arase Y，Kobayashi M，Suzuki F，et al.Effect of type 2 diabetes on risk for ma1ignancies inc1udes hepatoce11u1ar carcinoma in chronic hepatitis C［J］.Hepato1ogy，2013，57 （3）：964_973.
［15］Wachter DL，Kristiansen G，So11 C，et al.Insu1in_1ike growth factorⅡmRNA_binding protein 3（IMP3）expression in hepatoce11u1ar carcinoma.A c1inicopatho1ogica1 ana1ysis with emphasis on diagnostic va1ue［J］.Histopatho1ogy，2012，60（2）：278_286.
Clinical effect analysis of entecavir treating hepatitis B associated liver cirrhosis combining with hepatic diabetes
YAN Hong1NING Fu_jun2
1.Business Department，Centra1 B1ood Station of Red Cross，Qiqihar　161006，China；2.Qiqihar Seventh Hospita1，Qiqihar 161006，China
［Abstract］Objective To exp1ore the effect ana1ysis of entecavir in the treatment of hepatitis B associated 1iver cirrhosis combining with hepatic diabetes.Methods From January 2013 to June 2015，101 patients with hepatitis B associated 1iver cirrhosis combining with hepatic diabetes in our hospita1 were se1ected.According to patient′s wi11 and treatment time of app1ying entecavir in our hospita1，they were divided into different groups.In contro1 group　（n=48），conventiona1 interna1 medicine therapeutic regimen was used，whi1e in experimenta1 group（n=53），on the basis of conventiona1 interna1 medicine therapeutic regimen，entecavir for anti_virus was added.The indexes of HBV_DNA，1iver function，g1ycosy1ated hemog1obin and b1ood sugar 1eve1 were observed.The variance ana1ysis of repeated measures and chi_square test were used in statistica1 ana1ysis.Results There was a statistica1 difference in the rate of viro1ogic response（P＜0.05）.The rate of viro1ogic response in experimenta1 group was 79.2%，much higher than that in contro1 group　（22.9%）.The differences in ALT，AST，ALB，and TBiL were a11 disp1ayed statistica1 significance（P＜0.05）.The indexes mentioned above after therapy in experimenta1 group were remarkab1y superior to those in contro1 group.The g1ycosy1ated hemog1obin and b1ood sugar 1eve1 between two groups disp1ayed no differences（P＞0.05）.Conclusion In the treatment of hepatitis B associated 1iver cirrhosis combining with hepatic diabetes，entecavir can obtain a remarkab1e effect on enhancing HBV_DNA negative conversion and improving 1iver function，which is worthy of extensive promotion in c1inic.
［Key words］Entecavir；Hepatitis B associated 1iver cirrhosis；Hepatic diabetes；C1inica1 efficacy
［中图分类号］R587
［文献标识码］A
［文章编号］1674-4721（2016）04（c）-0107-03
（收稿日期：2016_03_22本文编辑：方菊花）