周腾达1柯小瑚1蔡丽容2陈容平3▲
1.广东省江门市新会区人民医院内分泌科，广东江门 529100；2.广东省江门市新会区人民医院儿科，广东江门 529100；3.南方医科大学珠江医院内分泌科，广州 510280

［摘要］目的探讨糖尿病肾病患者血清胱抑素C（Cys-C）、同型半胱氨酸（Hcy）、三酰甘油/高密度脂蛋白胆固醇（TG/HDL-C）比值的表达水平及临床意义。方法选取2014年1～11月在江门市新会区人民医院内分泌科就诊的住院患者进行调查，共纳入164例患者，按照尿白蛋白/肌酐比值（ACR），将患者分为尿蛋白阴性组（n=106例），微量尿白蛋白组（n=36例）和大量尿白蛋白组（n=22例）。比较各组患者Cys-C、Hcy以及TG/HDL-C比值水平的差异。结果纳入164例患者，男性92例（占56.1%）。三组患者血清TG/HDL-C比值、Hcy以及Cys-C水平都随着lnACR增加而升高，大量蛋白尿组：微量蛋白尿组：尿蛋白阴性组分别为：（3.9±1.1）vs（1.9±0.7）vs（0.8± 0.4）；（32.2±5.8）vs（22.7±0.5）vs（8.8±0.4）；（2.7±0.3）vs（1.5±0.5）vs（0.5±0.1），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论糖尿病肾病患者血清TG/HDL-C比值、Hcy以及Cys-C水平随着ACR比值的增加而升高，三个指标联合检测对早期发现糖尿病肾病有重要指导意义。

［关键词］Cys-C；Hcy；TG/HDl-C比值；尿白蛋白/肌酐比值；糖尿病肾病

▲通讯作者

糖尿病肾病是糖尿病患者肾衰竭的主要原因，大约40%的糖尿病患者最终会发展成糖尿病肾病。早期对高危人群进行筛查，及时采取肾脏保护措施至关重要。尿白蛋白/肌酐比值（ACR）水平虽可作为衡量糖尿病肾病严重程度以及进展趋势的一个重要检查指标，然而其检测方法繁琐、易受到多因素干扰，且许多早期糖尿病肾病患者早在尿蛋白阴性时就已经合并肾脏功能下降［2］，因此寻找可靠、敏感、易行的检测指标，对早期发现和诊断糖尿病肾病，逆转和延缓疾病的发生发展至关重要。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）以及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），是目前已知糖尿病肾病的重要血清学指标［3-4］，另最近研究表明血脂异常尤其是高三酰甘油（triglyceride，TG）以及低高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoproteincholeste，HDL-C）水平与糖尿病肾病密切相关［5］。然而目前关于Cys-C、Hcy以及TG/HDL-C三者在糖尿病肾病患者血清中的表达情况仍鲜有报道，本研究通过探讨不同ACR的糖尿病肾病患者体内血清Hcy、Cys-C、TG/HDL-C比值的表达情况，旨在探讨三者联合检测对糖尿病肾病的临床意义，以期为早期诊断和预防该类疾病提供依据。

1.1 一般资料

选取2014年1～11月，随机纳入在江门市新会区人民医院内分泌科住院183例的2型糖尿病患者，年龄18～70岁，其中19例患者未能成功收集齐24 h尿液标本，予以剔除，最终入选164例患者，其中男性92例（占56.1%）。将164例患者分为尿蛋白阴性组（n=106例），其中男性60例，平均年龄（58.6± 12.8）岁，平均BMI（26.0±3.0）kg/m2；微量蛋白尿组（n=36例），其中男性20例，平均年龄（59.1±13.8）岁，平均BMI（27.0±2.7）kg/m2；大量蛋白尿组（n=22例），其中男性12例，平均年龄（60.0±11.1）岁，平均BMI （27.2±2.7）kg/m2。2型糖尿病的诊断参照《中国2型糖尿病诊疗指南（2013）》［6］。所有患者年龄均大于18岁，1型糖尿病、妊娠期糖尿病、其他类型糖尿病患者均排除；有脑卒中、急性病、正在接受透析治疗、合并泌尿系统或呼吸系统感染、恶性肿瘤及近1个月内服用雌激素的患者也排除在外。该项目符合赫尔辛基宣言伦理准则标准并获得新会区人民医院伦理委员会的同意，所有患者均签署知情同意书。采用标准的问卷调查表格，由经过集中培训的专业人员采集患者的年龄、性别、以及糖尿病病程，测量每位患者的身高、体重计算BMI。

1.2 方法

空腹8 h状态下抽取静脉血测定空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、Hcy以及Cys-C的水平，正常饮食，2 h后再次采集静脉血测定餐后2 h的血糖。FBG和餐后2 h血糖采用葡萄糖氧化酶方法测定，HbA1c水平采用高效液相色谱法测定，其余生化指标采用酶促法测定。收集患者清晨6时到次日6时的24 h尿液标本，混匀，测定24 h ACR，采用日本日立生化分析仪，在我院检验科由固定专人完成，所有操作严格按照说明书进行。尿白蛋白阴性定义为ACR≤30 mg/ml，微量白蛋白尿定义为30mg/ml＜ACR≤300 mg/ml，大量白蛋白尿定义为ACR＞300 mg/ml［7］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件对数据进行分析，K-S检验用于检验资料的正态性。计量资料以±s表示，采用t检验，多组间比较采用单向方差分析（P＜0.05时进一步采用Dunnett-t检验做比较）；非正态分布资料采用中位数及四分位数［M（Q1～Q3）］描述，两组间比较采用两独立样本的秩和检验，组间比较采用多个独立样本比较的H检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳164例2型糖尿病患者，男性92例（占56.1%），与尿蛋白阴性组比较，微量尿白蛋白组和大量尿白蛋白组患者糖尿病病程、FBG、TG、LDLC、TG/HDL-C、Hcy及Cys-C水平比值显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）且大量尿白蛋白组患者上述指标水平显著高于微量尿白蛋白组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

糖尿病肾病多发生在20%～40%的糖尿病患者中，是糖尿病常见的微血管并发症之一，也是糖尿病患者致残、致死的主要原因［6］。在患者进入临床蛋白尿期之前，采取积极有效的措施可延缓甚至逆转糖尿病肾病的发展，而一旦患者进入临床肾病期，干预治疗只能延缓但不能逆转肾功能恶化，因此糖尿病肾病的早期诊断具有重要意义。Cys-C、Hcy浓度与肾小球滤过率变化密切相关，可反映肾脏功能水平；近期有学者认为，三酰甘油是糖尿病肾病的独立危险因素，三酰甘油的升高可引起HDL-C的降低且与糖尿病肾病的发生发展及预后密切相关，然而三者联合检测在糖尿病肾病患者血清中的表达情况却鲜有报道。

Hcy是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，主要以蛋白结合形式存在。高血清Hcy可破坏血管内皮细胞膜的完整性，导致内皮功能紊乱，促进血管平滑肌增生。研究表明，高Hcy可反映血管的损伤程度，是糖尿病肾病的独立危险因素［10-11］，其损伤机制可能是异常增高的Hcy进入血液循环后，通过细胞内外的浓度梯度或载体被动或主动的转运到细胞内，产生具有毒性作用的物质，使微血管内皮细胞的清率除下降；同时高Hcy可诱导微血管平滑肌细胞增殖和迁移，激活凝血因子，促进血小板黏附和聚集，刺激血管壁引起动脉血管的损伤，导致炎症和管壁的斑块形成，加速微血管硬化和血栓形成。高Hcy血症通过上述机制影响肾脏内皮细胞及肾小球基底膜细胞的功能，使肾小球滤过膜发生改变，肾小球内压增高，引发蛋白尿，是早期肾功能受损的标志物之一，本研究与上述报道一致。相较于尿蛋白阴性患者，微量蛋白尿以及大量蛋白尿患者血清Hcy水平都显著升高，且血清Hcy的水平改变与患者ACR变化一致，说明血清Hcy水平与糖尿病肾病的肾脏损害程度是平行的，测定血清Hcy水平对早期诊断糖尿病肾病具有临床应用价值。

Cys-C是一种非糖基碱性蛋白，可自由通过肾小球滤过膜，因肾脏是其唯一清除器官，Cys-C可作为反映肾小球滤过率（GFR）的理想指标。由于肾脏的自身代偿机制，早在早期肾脏功能损害时，肾脏入球小动脉通过舒缩维持肾小球的滤过功能，使得血尿氮素、血肌酐不发生明显变化，而此时血Cys-C就已经升高［12］。研究表明，Cys-C与GFR具有更好的相关性，相比血肌酐，Cys-C能更准确、灵敏地反映GFR的下降［2］。本研究中，相较于尿蛋白阴性患者，微量蛋白尿以及大量蛋白尿患者患者Cys-C水平显著上升。

糖脂代谢异常是糖尿病肾病的发病基础，肾脏入球小动脉的内膜出现脂质沉积并最终发展为粥样硬化。既往研究认为，糖尿病患者脂代谢异常的发病风险显著高于非糖尿病患者，而与此同时合并脂代谢异常的糖尿病患者并发症的发生率显著升高，脂代谢异常是糖尿病及其并发症的原发性病理过程。糖尿病患者脂代谢异常主要表现为TG水平升高和HDL-C水平降低。糖尿病患者普遍存在胰岛素作用不足，而水解三酰甘油的脂蛋白脂酶（LPL）的合成、分泌以及活化都依赖于胰岛素的作用，因此，糖尿病患者LPL活性显著降低，易合并高三酰甘油血症。另外，脂质可在肾小球内沉积，使得单核/巨噬细胞聚集并活化，通过氧化应激等途径对系膜细胞产生毒性，最终使肾小球通透性增加，使尿蛋白的排出增加。国内催庆等［14］研究发现，TG升高是糖尿病肾病的独立危险因素，于此同时，升高的三酰甘油可导致HDL-C水平下降，或可预测糖尿病肾病的发生发展以及预后。本研究中，相较于尿蛋白阴性患者，其他两组患者TG/HDL-C比值显著升高，且TG/HDL-C比值随着与ACR的增加而升高，说明TG/HDL-C对于早期诊断糖尿病肾病有重要意义。

综上所述，糖尿病肾病患者血清Hcy、Cys-C以及TG/HDL-C比值水平显著上升，三者联合检测，可为早期诊断、发现糖尿病肾病提供临床依据，对于尿蛋白阴性、ACR正常的糖尿病患者筛查以上指标，或可减少或延缓糖尿病肾病的发生。然而，本研究仍然存在一些不足之处：首先，未采集患者3～6个月内多次尿液标本，ACR结果可能会受到饮食、运动及其他因素的影响；其次，本研究纳入对象仅限于一个医院，不一定能准确反映该地区真实情况，因此亟需更大型的多中心临床研究来验证这三者与糖尿病肾病的关系。

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The exPression of homocysteine，cystatin C，and triglyceride to high-density liPoProtein cholesterol ratio in diabetic nePhroPathy Patients

ZHOU Teng-da1KE Xiao-hu1CAI Li-rong2CHEN Rong-ping3▲
1.Department of Endocrinology，Xinhui People′s Hospital of Jiangmen City in Guangdong Province，Jiangmen 529100，China；2.Department of Pediatrics，Xinhui People′s Hospital of Jiangmen City in Guangdong Province，Jiangmen 529100，China；3.Department of Endocrinology，Zhujiang Hospital of Southern Medical University，Guangzhou 510280，China

［Abstract］Objective To explore the expression level and clinical significance of serum cystatin C（Cys-C），homocysteine（Hcy），and the ratio of triglyceride（TG）and high-density lipoprotein cholesterol（HDL-C）in patients with diabetic nephropathy. Methods From January 2014 to November 2014，164 hospitalized patients in department of endocrinology，in Xinhui People′s Hospital of Jiangmen City，were recruited.According to the ratio of urinary albumin and creatinine （ACR），they were divided into negative urinary albumin group（n=106），micro-urinary albumin group（n=36），and macrourinary albumin group（n=22）.The concentration of Hcy，Cys-C，and TG/HDL-C ratio were compared in each group. Results Among 164 patients，male cases were 92 accounting for 56.1%.The levels of serum TG/HDL-C ratio，Hcy and Cys-C levels were elevated by increase of lnACR，they were（3.9±1.1）vs（1.9±0.7）vs（0.8±0.4）；（32.2±5.8）vs（22.7±0.5）vs（8.8±0.4）；（2.7±0.3）vs（1.5±0.5）vs（0.5±0.1），with significant difference（P＜0.05）. Conclusion The levels of serum Hcy，Cys-C，and TG/HDL-C ratio in patients with DN are greatly increased with the increasing of ACR and joint test plays an important guiding significance on early-detection of DN.

［Key words］Cystatin C（Cys-C）；Homocysteine（Hcy）；TG/HDL-C ratio；Urinary albumin/creatinine ratio；Diabetic nephropathy（DN）

［中图分类号］R781.6+4

［文献标识码］A

［文章编号］1674-4721（2016）04（b）-0029-03

收稿日期：（2015-11-09 本文编辑：顾雪菲）