蔡　军1　徐　航2
1.南昌大学第一附属医院药学部，南昌　333100；2.南京鼓楼医院药学部，南京　210008

［摘要］本研究对1例带状疱疹患者整个药物治疗过程进行分析。临床药师根据患者病情，分析患者白细胞下降原因可能是由卡马西平导致的，建议停用卡马西平，并给予粒细胞集落刺激因子，密切监测血象情况，直至患者症状改善。

［关键词］带状疱疹；神经性疼痛；卡马西平；白细胞下降

One case white blood cell decreased analysis resulted from carbamazePine in treating herPes zoster neurogenic Pain

CAI Jun1XU Hang2
1.Department of Pharmacy，the First Hospita1 Affi1iated to Nanchang University，Nanchang 333100，China；2.Department of Pharmacy，Nanjing Gu1ou Hospita1，Nanjing 210008，China

［Abstract］This paper ana1yzes the who1e drug treatment process of 1 patient with herpes zoster.C1inica1 pharmacist ana1yzed the cause of white b1ood ce11 decreased according to patient'condition.That may be caused by carbamazepine，and c1inica1 pharmacist suggests to stop using carbamazepine and giving G-CSF.C1inica1 pharmacist c1oses monitoring of b1ood picture unti1 patient's symptoms improved.

［Key words］Herpes zoster；Neurogenic pain；Carbamazepine；White b1ood ce11 decrease

急性带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒（varice11a zoster virus，VZV）引起的一种临床上以比较剧烈的神经性疼痛为特征的疾病。临床上常给予卡马西平治疗带状疱疹引起的神经性疼痛。现报道1例临床药师参与带状疱疹伴神经性疼痛的患者，给予卡马西平治疗后出现白细胞下降的病例，旨在重视卡马西平治疗老年患者神经性疼痛时出现骨髓抑制的风险，为老年患者出现神经性疼痛选择镇痛药物的合理应用及监护事项提供参考。

患者，女，69岁。因“左侧额面部疼痛10 d”于2015年5月26日入院。

1.1　现病史

患者10 d前无明显诱因下出现左侧额面部疼痛，阵发性针刺样或胀痛感剧烈，视觉模拟评分（VAS）8分，7 d前左侧额面部开始发现大片疱疹，伴头晕头痛，无畏寒发热、恶心呕吐、肢体乏力、抽搐、意识障碍等，自行服用阿昔洛韦片，但仍有颜面部不适感，疱疹范围没有扩大，但仍疼痛难忍，来我院进一步诊治，门诊以“带状疱疹性神经痛”收入院。

1.2　入院查体

体温：36.5℃，脉搏：71/min，呼吸频率：20/min，血压：102/54 mmHg，左上颜面部可见大片成簇状水泡，左侧眼睑轻度水肿，其余体格检查大致正常。

1.3　入院诊断

带状疱疹性神经痛。

1.4　治疗过程

入院时血象正常，给予盐酸曲马多缓释片（500 mg，口服，每晚1次）、牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物镇痛、甲钴胺营养神经等治疗。入院第3天，患者疱疹部分结痂，但阵发性针刺疼痛仍然明显，晚上睡觉时会痛醒，VAS 6～7分，血象正常，加用卡马西平0.3 g，3次/d，镇痛治疗，并给予神经阻滞治疗。入院第4天，疼痛较前明显减轻，高热39.6℃，VAS 4分，予以冰敷物理降温。血常规：白细胞3.4×109/L，血小板分布宽度15.4%；吲哚美辛塞肛降温等处理。23：42分急查血常规：白细胞2.6×109/L，血小板分布宽度16.1%。第5天，患者体温恢复正常，临床停用吲哚美辛等药。第6天，血常规：白细胞2.0×109/L，中性粒细胞百分比18%，临床药师考虑白细胞下降与卡马西平使用有关，建议将卡马西平换为普瑞巴林（75 mg，2次/d）；并加用重组人粒细胞刺激因子注射液75 μg：0.3 m1，0.9 m1，皮下注射，1次/d。第7天，患者疼痛VAS 3分，复查血常规：白细胞3.3×109/L，中性粒细胞百分比27%，血象有所回升。第9天，患者疼痛VAS 2分，症状明显好转，血常规正常（白细胞7.3×109/L）。第11天，患者疼痛VAS 2分，症状明显好转，血常规正常，白细胞9.8×109/L，临床药师提醒医生停用重组人粒细胞刺激因子注射液。第12天，临床准予出院，并嘱咐继续关注血象情况，门诊随诊。

2.1　白细胞减少的原因

Reagan等[1]研究显示，中性粒细胞减少一般由以下因素造成：①种族差异；②免疫相关，主要包括免疫性中性粒细胞减少症及继发性免疫性中性粒细胞减少症，如Fe1ty综合征Ⅱ、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎；③感染，如脓毒症、寄生、病毒、细菌；④恶性肿瘤，如急性白血病、骨髓增生异常综合征、脊髓痨、大粒细胞淋巴细胞白血病；⑤药物治疗，如抗生素、心脏、抗惊厥药、抗精神病药、抗炎、降糖药、抗肿瘤药；⑥机械性，如脾肿大；⑦营养不足，如维生素B12（钴胺素）、叶酸、铜；⑧其他，如甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进症。

该患者入院时未发生血象异常，排外白细胞相关性疾病等，并且从时间相关性看，考虑由药物引起的可能性大。卡马西平和阿昔洛韦都有骨髓抑制的不良反应。阿昔洛韦会引起白细胞下降[2]，但患者入院前单独先使用阿昔洛韦时未出现血象的变化，并且入院后没有再给予阿昔洛韦，患者入院时血象也正常，阿昔洛韦导致白细胞下降可能性小。患者的中性粒细胞下降出现在使用卡马西平后的24 h，并且停用卡马西平第2天，血象就有改善，和卡马西平的时间相关性更大。也不排除两者药物的重叠使用导致加重骨髓抑制的情况。根据国家药品不良反应监测中心采用的因果关系评价方法[3]，此骨髓抑制不良反应很可能由卡马西平引起。

2.2　卡马西平导致白细胞下降的机制

Curtis[4]研究时提到与中性粒细胞减少或粒细胞缺乏症最常见的药物包括安乃近、双氯芬酸、噻氯匹定、羟苯磺酸钙、螺内酯、抗甲状腺药物（如丙硫氧嘧啶）、卡马西平、磺胺甲恶唑-甲氧苄氨嘧啶、β-内酰胺类抗生素、氯氮平、左旋咪唑和万古霉素。上述药物诱发的免疫性中性粒细胞减少症的机制是通过药物或抗原诱导的抗体形成及自身抗体的产生来抵御药物代谢物或蛋白质的加合物共价连接到中性粒细胞膜蛋白，形成药物依赖性抗体抗中性粒细胞膜糖蛋白的形式引起中性粒细胞破坏。但该机制学说有待进一步证实。

该患者使用卡马西平导致白细胞下降，可能也是由于卡马西平诱导的形成药物依赖性抗体抗中性粒细胞膜糖蛋白的形式引起中性粒细胞破坏。

2.3　白细胞下降的处理

Garbe[5]在非化疗药物粒细胞缺乏症的患者如何管理中提到，首先确定是哪个药物引起的白细胞下降，并对患者的病情进行全面评估；其次当外周中性粒细胞计数＜0.5×109/L时，给予经验性使用抗菌药物，并给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。

临床对于粒细胞明显减少多给予利血生、鳌肝醇或生血宁片口服治疗，个别同时采用了GM-CSF治疗，均有效；而对于粒细胞下降轻微时，采取停药措施，其粒细胞数就能恢复正常[6]。Curtis[4]在研究中也提到G-CSF治疗可促进中性粒细胞的恢复。

此患者在停用卡马西平后，并使用重组人粒细胞刺激因子注射液后，1 d后白细胞出现回升，3 d后白细胞完全回升到正常值。

2.4　如何正确使用G-CSF

临床药师监护该患者的血象时，需注意，补充GCSF或GM-CSF要适量，Chan等[7]报道一名女性患者使用磺胺类药物致使粒细胞缺乏后，使用G-CSF治疗出现白细胞增多到77.4×109/L的情况。Bay1ey等[8]研究认为G-CSF越早应用效果越明显，注射G-CSF 4～24 h，复查中性粒细胞计数是观察G-CSF是否有效的标志。目前尚未统一G-CSF治疗粒细胞缺乏症应用的剂量。据重组人粒细胞刺激因子注射液说明书记载：成人与儿童患者的中性粒细胞计数＜1×109/L，给予本品静脉滴注，1次/d，剂量因情况而异；如果中性粒细胞计数＞5×109/L，应减少剂量或终止给药，并观察病情。

该患者是老年人，生理功能下降，在应用本药过程中，需观察患者状态，注意用量及间隔，慎重给药，并密切关注血象问题，随时提醒医生何时停止使用G-CSF，防止使用G-CSF过量导致的白细胞增多症。

2.5　患者的转归

该患者由于带状疱疹性神经痛，住院治疗期间给予相应药物治疗后，出现了白细胞下降，临床药师考虑与卡马西平有关，建议将卡马西平换为普瑞巴林，并使用重组人粒细胞刺激因子后，1 d后白细胞出现回升，4 d后白细胞完全回升到正常值。通过临床药师的积极协作，患者的带状疱疹神经性疼痛得到了很好的控制，并且尽早应对了卡马西平引起的骨髓抑制现象，使患者痊愈出院。

世界卫生组织统计，各国住院患者发生药品不良反应的比率在10%～20%，其中有5%的患者因为不良反应而死亡[9]。由于药物导致的骨髓抑制现象时有发生[10-11]，尤其老年女性发生不良反应的比例更高[12]，并且现代医学认为带状疱疹发病与机体免疫功能有关。细胞免疫学研究认为功能低下和抗原特异性T细胞减少是机体不能彻底清除VZV，诱导带状疱疹发生、发展，导致免疫低下人群，如老年体弱或伴有恶性肿瘤患者的疱疹泛发或遗留后遗神经痛的重要的免疫学机制[13-15]。临床药师因对患带状疱疹的老年人的用药进行特别监护，并积累经验，形成系统的药学监护方案。

通过本案例的临床药师追踪，体会是当患者出现白细胞下降时，首先筛查导致白细胞下降的各种可能原因，如果最终排查到可能是药物引起的，首先是停止使用可能的药物，下降明显时给予G-CSF；如果外周中性粒细胞计数＜0.5×109/L时，给予经验性使用抗菌药物，并给予G-CSF；如果中性粒细胞计数＞5×109/L，白细胞＞10×109/L，应停止使用G-CSF，防止使用G-CSF过量导致的白细胞增多症。对于老年患者，特别是免疫功能低下的患者，在使用卡马西平时，在治疗带状疱疹性神经痛时除了有很好的治疗效果，也有可能引起骨髓抑制的情况，尤其在合并和其他可能引起骨髓抑制的药物同时使用时，更应小心，尽量避免同时使用，并且临床药师应加强白细胞的监测，密切观察患者有无骨髓抑制等不良反应。

此药品不良反应事件提醒我们，卡马西平的骨髓抑制作用严重，对正常细胞有一定毒性，易引起白细胞和血小板减少，应用于老年患者时要特别关注。由于大多数药品不良反应在停药后均能好转，因此，出现不良反应及早停药，对症处理，可以将药害事件降低到最低限度。

[1] Reagan JL，Casti11o JJ.Why is my patient neutropenic? [J]. Hemato1 Onco1 C1in North Am，2012，26（2）：253-266.

[2]何尚运，吴茅，商炜琛，等.不同浓度阿昔洛韦对家兔骨髓有核细胞和巨核细胞的影响[J].西北药学杂志，2009，24（1）：33-34.

[3]朱永珙.进一步提高药品不良反应病例报告的质量[J].中国新药杂志，1999，8（1）：37-38.

[4] Curtis BR.Drug-induced immune neutropenia and agranu-1ocytosis[J].Immunohemato1ogy，2014，30（2）：95-101.

[5] Garbe E.Non-chemotherapydrug-inducedagranu1ocytosis [J]. Expert Opin Drug Saf，2007，6（3）：323-335.

[6]万正兰，肖佩玉，梁雪梅，等.静脉滴注更昔洛韦治疗儿童传染性单核细胞增多症的不良反应观察与处理[J].临床合理用药，2013，6（9C）：110-111.

[7] Chan K，Farooq R.Hyper1eucocytosis fo11owing G-CSF treatment for su1fasa1azine-induced agranu1ocytosis[J].BMJ Case Rep，2015，15（6）：709.

[8] Bay1ey KB，Savitz LA，Madda1one T，et al. Eva1uation of patient care interventions and recommendations by a transitiona1 care pharmacist[J].Ther C1in Risk Manag，2007，3 （4）：695-703.

[9]于国英，苏治国，孙美娟.318例药品不良反应的统计分析[J].齐鲁药事，2010，29，（2）：125-126.

[10]裔照国，刘洪月，丁哲，等.1例儿童急性淋巴细胞白血病患者甲氨蝶呤致骨髓抑制伴发热临床治疗的药学监护[J].抗感染药学，2015，12（2）：183-186.

[11]纪立伟，张藜莉，杨莉萍，等.丙硫氧嘧啶致粒细胞缺乏患者的药学监护[J].中国药物应用与监测，2010，7（5）：302-304.

[12]刘洋，朱蓓，郭桂明，等.178例中药不良反应/事件分析[J].中国药物警戒，2010，7（1）：48-51.

[13]赵辨.临床皮肤病学[M].3版.南京：江苏科学技术出版社，2001：778-779.

[14] Oxman MN.Herpes zoster pathogenesis and ce11-mediatedimmunity and immunosenescence[J].J Am Osteopath Assoc，2009，109（Supp1 2）：S13-S17.

[15]陈金生，宫庆娟，黄秋兰，等.针灸对急性带状疱疹患者血液c-FLIP表达的影响[J].实用医学杂志，2013，29（15）：2562-2565.

收稿日期：（2015-10-28　本文编辑：卫　轲）

［中图分类号］R752.13　

［文献标识码］A　

［文章编号］1674-4721（2O16）O2（c）-O145-O3