免疫检查点抑制剂对部分妇科肿瘤具有一定疗效

文图/《中国当代医药》主笔  潘 锋

　　2021年8月29日，由中华医学会妇科肿瘤学分会组织编写的《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南》（以下简称“指南”）在线上隆重发布。

　　中国工程院院士、中华医学会妇科肿瘤学分会前任主委、华中科技大学同济医学院附属同济医院马丁教授说，近年来，国内外关于肿瘤诊治的进展日新月异，妇科肿瘤诊疗同样面临着新的挑战和突破，指南纳入了近年来国内外原创药物、原创研究并将新技术新药物与经典药物相关联，针对不同妇科肿瘤患者个体化精准化地制定了不同的诊疗方案，只有全面提高妇科肿瘤诊治效果才能真正造福患者。

　　中华医学会妇科肿瘤学分会现任主任委员、浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸教授说，为了帮助大家更好地思考和解决临床实践中可能遇到的问题，中华医学会妇科肿瘤学分会近年来组织编写了多部指南或共识，旨在指导将更多优化的治疗方案应用于临床，为妇科肿瘤患者治疗提供更多选择，为临床医生提供更加细化更具指导性和更具操作性的参考。

　　中华医学会妇科肿瘤学分会候任主委、山东大学齐鲁医院孔北华教授代表《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南》编写组，从免疫检查点抑制剂简介、免疫治疗的疗效评估、临床应用、免疫相关不良反应及处理、免疫检查点抑制剂应用注意事项等方面介绍了指南的框架和要点。孔北华教授强调，免疫检查点抑制剂对部分妇科恶性肿瘤显示出具有一定的临床疗效，目前主要用于晚期和复发性癌经过常规治疗失败的患者，应用免疫检查点抑制剂筛选治疗优势人群至关重要。

免疫检查点抑制剂简介

　　孔北华教授首先介绍了指南的制定背景。肿瘤免疫治疗是继手术、化疗和放射治疗后的第4种肿瘤治疗模式，肿瘤免疫机制复杂，长期以来对其认识不足，肿瘤免疫治疗疗效不佳。自2011年伊匹木单抗在美国获批上市以来，免疫检查点抑制剂（ICI）在肿瘤免疫治疗方面取得了突破性进展，特别是在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤的治疗中取得了显著临床疗效。当前，妇科恶性肿瘤已成为危害女性健康的重大疾病，规范性治疗对维持患者长期生存至关重要。妇科肿瘤领域的临床研究表明，ICI应用于晚期或复发患者具有一定疗效，国际上已有ICI获批用于妇科肿瘤的治疗。近年来，ICI在我国妇科肿瘤临床治疗中已有广泛应用，但缺乏临床规范，为此中华医学会妇科肿瘤学分会组织专家依据循证医学证据，结合中国国情和临床应用经验形成了《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南》。

　　指南采用以下推荐级别，1类推荐，基于高级别临床研究证据，专家意见高度一致；2A类推荐，基于低级别临床研究证据，专家意见高度一致或基于高级别临床研究证据，专家意见基本一致；2B类推荐，基于低级别临床研究证据，专家意见基本一致；3类推荐，不论基于何种级别临床研究证据，专家意见明显分歧。指南中无特殊说明者推荐级别均为2A类。

　　孔北华教授介绍了免疫检查点抑制剂的发展历程。肿瘤免疫治疗历经4代发展，2013年位列重大科学突破榜首。1987年，Golstein发现了细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），1992年， Honjo等发现程序性死亡蛋白-1（PD-1），并在后续研究中于1998年证实PD-1是免疫应答的负性调节因子，1995年，Allison在小鼠中证实抗CTLA-4抗体促使免疫系统杀伤肿瘤细胞。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所作出的贡献。

　　孔北华教授重点介绍了T细胞激活双信号学说。2006年，Korman等首次正式提出免疫检查点的概念，T细胞表面具有识别抗原信号的T细胞受体和接受调控T细胞活化所需的共刺激分子，较早发现的共刺激分子如CD28分子和4-1BB分子等为T细胞活化提供了第二信号，使T细胞活化、增殖、分化为效应T细胞，而较晚发现的共刺激分子如CTLA-4和PD-1 只在活化后的T细胞表达，与配体结合后阻断活化T细胞的增殖、分化，是机体免疫应答和免疫耐受的重要“刹车”分子，这类发挥负性调节的共刺激分子被称为免疫检查点分子。在肿瘤微环境中肿瘤细胞表达相应配体导致T细胞失能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。抗CTLA-4和抗PD-1/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）的靶向药物通过解除肿瘤细胞对T细胞功能的抑制而发挥抗肿瘤效应 。免疫检查点分子包括常见的CTLA-4、PD-1、PD-L1以及其他潜在的尚未应用于临床的新型免疫检查点分子。

　　孔北华教授指出，寻找生物标志物目的是判断肿瘤生物学行为和选择精准的治疗手段，有效的生物标志物可筛选出从ICI治疗中获益的人群，监测其疗效和预后，但生物标志物并非对所有的肿瘤都有效。临床常用的一类生物标志物是PD-L1表达，PD-L1是PD-1/PD-L1抗体的直接作用靶点，PD-1/PD-L1抗体的疗效与PD-L1表达水平密切相关，但由于肿瘤异质性和不同平台间检测方法的差异，PD-L1并非是预测ICI疗效的理想生物标志物。

　　此外，通过全外显子测序可获得肿瘤基因组中体细胞突变的数量即肿瘤突变负荷（TMB），理论上肿瘤体细胞突变的数量与免疫疗效呈正相关，TMB越高其表达肿瘤新生抗原的可能性越大，治疗效果越好。但引起免疫应答攻击的肿瘤新生抗原可能只是小部分基因突变产生，且TMB临界值尚不明确，因此其作为预测免疫疗效的标志物尚存在较大争议。在子宫内膜癌分子分型中POLE超突变型和微卫星不稳定型（MSI）中TMB较高，是ICI潜在获益人群。错配修复缺陷（dMMR）可致MSI使肿瘤更易发生体细胞突变，因此MMR状态可用于预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。在免疫治疗疗效评估方面，2017年，实体瘤临床疗效评价标准（RECIST）工作组正式公布实体瘤免疫治疗疗效评价标准（iRECIST），该标准提出了全新的疗效评价专业术语，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展，非典型反应包括了混合缓解、假进展、超进展等。

ICI临床应用

　　孔北华教授说，妇科恶性肿瘤是危害女性健康的重大疾病，目前在妇科恶性肿瘤领域ICI主要用于晚期或复发子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌和GTN化疗失败后的补救治疗。

　　孔北华教授介绍，子宫内膜癌PD-1/PD-L1的表达比例较高，其中子宫内膜样腺癌表达率为40%～80%，浆液性癌为10%～68%，透明细胞癌为23%～69%；同时，子宫内膜癌也是MSI-H和/或dMMR发生率较高的肿瘤，可达31.37%，TMB-H者占11.2%；晚期/复发子宫内膜癌是ICI治疗获益较多的妇科肿瘤瘤种。在PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗方面，目前ICI应用于晚期/复发子宫内膜癌的证据主要来自于帕博利珠单抗的KEYNOTE系列临床试验，其中MSI-H/dMMR患者客观缓解率（ORR）为53.0%～57.1%，TMB-H患者ORR为46.7%，而PD-L1表达阳性患者ORR为13%。其他PD-1/PD-L1抑制剂用于MSI-H/dMMR患者的临床获益显著优于微卫星稳定性（MSS）患者，对PD-L1的表达进行检测及亚组分析，未提示治疗反应率与PD-L1表达有明确的相关性。

　　子宫内膜癌联合治疗主要包括联合化疗、联合其他免疫治疗、联合靶向治疗等，旨在发挥不同机制的协同作用，提高疗效。联合化疗的协同机制可能是由于化疗可提高肿瘤的抗原呈递和免疫原性 、诱导肿瘤细胞PD-L1表达，肿瘤微环境中的效应T细胞通过减弱基底层细胞介导的化疗抵抗从而增强化疗效果等。PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗可使部分患者病情缓解，改善预后，但仍有较多患者呈现原发性或获得性耐药。抗血管生成药物可逆转血管内皮生长因子导致的免疫抑制效应，促进T细胞和其他免疫效应分子活化；ICI可通过激活效应T细胞，促进肿瘤血管正常化，从而增强效应T细胞的浸润和杀伤功能。

　　孔北华教授介绍说，子宫颈癌患者的MSI-H比例较低，约为2.62%，但TMB-H者占比为14.9%，PD-L1表达率较高，可达34.4%～ 96%，提示PD-1抑制剂有可能用于晚期/复发子宫颈癌治疗。在KEYNOTE系列研究中纳入的晚期/复发子宫颈癌患者的PD-1抑制剂单药治疗数据显示，PD-L1表达阳性者对帕博利珠单抗治疗的ORR为14.6%～17%，另有数项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明，纳武利尤单抗在晚期/复发子宫颈癌的治疗中也有一定疗效，ORR为4.0%～26.3%。对PD-L1的表达进行检测及亚组分析发现，PD-L1表达阳性者对PD-L抑制剂反应性较好。由于ICI单药治疗晚期/复发子宫颈癌的临床获益并不满意，一些联合化疗、放疗、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、小分子TKI和免疫治疗的临床试验正在进行中。

　　孔北华教授介绍，一般认为卵巢癌在妇科肿瘤免疫治疗中疗效最差，大多数卵巢癌为浆液性上皮性卵巢癌，MSI-H者很少，有报道仅占1.37%，TMB-H者仅占1.47%，PD-L1表达者占10%～30%。目前卵巢癌的临床试验多数处于Ⅰ～Ⅱ期，对于晚期/复发卵巢癌患者PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗总体反应率不高，NINJA研究和JAVELIN Ovarian 200研究提示，与化疗相比，单独应用ICI并未改善患者预后。此外基于多项研究，对卵巢癌患者目前尚不足以推荐PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的临床应用。

　　孔北华教授继续介绍道，多项研究证实PD-L1在GTN组织中广泛表达，因此PD-1/PD-L1抑制剂可能是治疗耐药GTN的选择之一，但目前的疗效报道多数来自于个案报道，基于已有的研究结果，指南推荐对耐药或复发的GTN，可以选择单药使用PD-1/PD-L1抑制剂或联合治疗。此外，借鉴皮肤黑色素瘤ICI治疗经验，指南推荐帕博利珠单抗和/或伊匹木单抗可用于晚期或复发外阴黑色素瘤和晚期或复发阴道及子宫颈黑色素瘤的治疗；推荐帕博利珠单抗用于治疗PD-L1表达阳性或dMMR/MSI-H、TMB-H的晚期或复发外阴癌患者；推荐纳武利尤单抗用于治疗晚期或复发外阴或阴道癌患者。

免疫治疗不良事件及处理

　　孔北华教授说，随着ICI临床应用越来越多，ICI导致的免疫治疗相关的不良反应(irAE)逐渐开始引起人们的重视，irAE的处理已成为目前亟待解决的重要临床问题。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国家综合癌症网络（NCCN）等相继发布irAE临床防治指南。

　　孔北华教授介绍，irAE的发生机制和特点是，ICI调节T细胞活性所导致的免疫激活，在攻击肿瘤细胞的同时也对正常细胞造成损伤，引起irAE从而出现相应器官的自身免疫样炎症反应。irAE可在治疗中的任意时间发生，也可在治疗结束后数月才发生，若ICI联合治疗则irAE发生风险增加且发生时间常提前。irAE与药物种类、肿瘤类型、疾病状态有关，CTLA-4抑制剂irAE的发生率和严重程度均高于PD-1/PD-L1抑制剂，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂的irAE发生率基本相同。irAE从无症状到严重或危及生命分为G1～G5共5个级别，在妇科肿瘤临床研究中ICI常见的irAE多表现为甲状腺功能异常、腹泻等，严重的irAE发生率较低。

　　孔北华教授介绍了irAE的处理原则，强调基线评估、仔细筛查、定期监测是基础，早期识别和及时干预是关键。

　　基线评估是指在开始治疗前对患者基线情况进行全面评估，一方面排查有无ICI治疗禁忌，另一方面通过了解基线情况有助于后期判断是否发生了irAE。此外，还应充分告知患者及其家属ICI治疗的潜在风险和不良反应，进行irAE宣教，当出现相关症状或体征时患者应及时向医生报告并及时就诊，防止irAE进一步恶化。因糖皮质激素的使用是否影响ICI疗效仍不明确，指南不推荐在ICI治疗前预防性使用糖皮质激素。在ICI治疗过程中监测irAE与评价疗效同样重要，特别是联合治疗时推荐酌情增加监测频次。irAE的监测包括ICI治疗期间的监测和治疗结束后的随访，由于部分irAE出现时间较晚，可能发生在治疗完成后，因此应重视ICI治疗后的随访。指南推荐irAE相关检查项目的随访需持续至ICI治疗结束后1年，irAE相关症状的监测需持续至ICI治疗结束后2年。

　　孔北华教授强调，ICI治疗过程中应注意早期识别irAE并按照分级原则进行处理，糖皮质激素是大多数严重irAE治疗的主要药物。G1～G2一般以对症处理为主，局部外用或口服糖皮质激素，但心、肺、肝和神经系统的irAE来势凶险，首选高剂量静脉滴注糖皮质激素。G3～G4常需要住院治疗，以口服或静脉使用全身糖皮质激素治疗为主，糖皮质激素使用需及时。为防止irAE反复，糖皮质激素治疗应注意遵循足疗程使用和逐步减量的原则，irAE恢复后应基于风险获益比慎重考虑是否再次进行ICI治疗。指南介绍了对合并自身免疫性疾病患者，体弱、高龄和人类免疫缺陷病毒感染患者，骨髓和器官移植、长期使用激素者，肝炎患者，妊娠和哺乳期使用ICI治疗的注意事项。

   孔北华教授最后总结道，ICI治疗对部分妇科恶性肿瘤患者显示出一定临床效果，目前主要用于晚期或复发性癌经常规治疗失败的患者。在三大妇科恶性肿瘤中以子宫内膜癌疗效较好，其次是子宫颈癌，卵巢癌疗效最差，对于复发耐药的滋养细胞肿瘤应用ICI治疗，部分患者可取得显著效果，应用ICI获得疗效者可有较长的有效期，但应用ICI治疗筛选治疗优势人群至关重要。目前ICI单药治疗妇科肿瘤临床效果有限，其与化疗、抗血管生成治疗等联合有望提高疗效。临床应用中需严格掌握适应证，排除禁忌证，考虑指南推荐级别。ICI在使患者获益的同时也伴有irAE的发生，可累及全身组织和器官，大多数不良事件可控，因此，应加强治疗前基线检查评估，提前预防不良事件的发生，做到早期诊断、全程监测、恰当处理。