慢性肾脏病与多种疾病密切相关

文图/《中国当代医药》主笔  潘 锋

　　由中华医学会、中华医学会肾脏病学分会主办，河南省医学会承办的“中华医学会肾脏病学分会2021年血液净化论坛”， 9月23—26日以线上线下相结合形式在郑州举行。中华医学会副秘书长王大方在致辞中充分肯定了中华医学会肾脏病学分会在加强党建、开展学术交流、组织管理、继续教育、举办健康科普活动等工作中取得的成绩。中华医学会肾脏病学分会主任委员、浙江大学医学院附属第一医院陈江华教授详实汇报了分会本届委员会的十二项重点工作并对未来工作做出了部署和展望。中国科学院院士、南方医科大学南方医院、国家肾脏病临床医学研究中心主任侯凡凡教授等专家，分别介绍了近年来国内外慢性肾脏病（CKD）血压、血糖、贫血管理和妊娠CKD治疗等方面的最新进展。

更新CKD高血压治疗

　　侯凡凡院士在题为“慢性肾脏病高血压的治疗－指南解读”的报告介绍说，CKD是重要的全球公共卫生问题，高血压与CKD所致的肾病和心血管病预后密切相关，2021年3月Supplement to Kidney Int最新发布了更新版的《慢性肾脏病（CKD）高血压治疗指南》（简称“新指南”）。此次指南修订由全球改善肾脏病预后委员会（KDIGO）组织并聘请来自多国的专家组成指南修订工作组和证据审阅小组（ERT）。专家们首先确定了指南范围和临床问题，进行了文献检索和证据整合，确定了证据等级和推荐级别，之后由工作组撰写指南并在广泛征求意见的基础上定稿，向全球发布。

　　侯凡凡院士介绍，新指南将临床预后的分级分为关键预后、重要预后和重要性有限的预后，其中关键预后包括全因死亡、心血管死亡、终末期肾衰竭、卒中心衰等心血管事件、痴呆和认知障碍；重要预后包括血清肌酐增加一倍、急性肾损伤、跌倒、疲劳、体重、血压；重要性有限的预后包括eGFR和肌酐清除率、蛋白尿等。新指南推荐强度分为1级，以“我们推荐”表述，该推荐可做为政策制定或操作评价的的标准；2级以“我们建议”表述，依据该推荐制定政策前需要进行充分论证。新指南的证据质量分为高、中等、低、非常低A、B、C、D四档，质量高低依次递减。A表示实际疗效与预估疗效接近，而D则表示预估疗效非常不稳定，常与实际疗效差别很大。

　　侯凡凡院士说，新指南对CKD高血压治疗指南提出了11条推荐或建议以及20条临床实践要点，与2012年指南相比新指南在三方面进行了增补或更新。首先是新指南增加了血压测定方法，规定了标准化的测定方法。新指南推荐成人血压测定采用标准诊室测定方法（1B），在血压测定的标准化方面强调了测定血压前的准备程序而非使用的检测设备。新指南认为，用自动血压计在诊室测定的血压（AOBP）无论有无医务人员在场均可作为标准诊室血压，推荐治疗高血压时采用诊室外的动态血压监测（ABPM）或家庭血压监测（HBPM）作为标准诊室血压读数的补充（2B）。

　　第二，新指南更新了CKD高血压治疗的靶目标，将CKD高血压治疗的靶目标设定为，在能够耐受的情况下标准化测定的收缩压低于120 mmHg（2B）。靶目标的更新主要依据已发表的SPRINT研究，该研究RCT研究证实了较低的收缩压靶目标，即标准诊室收缩压低于120 mmHg可降低CKD患者心血管事件和全因死亡率。新指南未设舒张压靶目标，这是由于CKD患者通常脉压差较宽，收缩压低于120 mmHg时舒张压几乎都低于70 mmHg，此外目前缺少以舒张压为靶目标的RCT研究。新指南不再为不同亚组设定不同的血压靶目标值，建议无论有无蛋白尿、糖尿病、高龄均采用相同的收缩压靶目标。

　　第三，新指南制定了非透析CKD患者降压治疗的非药物生活方式干预内容。建议对有血压增高的CKD患者，每日钠摄入量低于2 g食盐、90 mmol Na或5 g NaCl；建议有血压增高的CKD患者进行中等强度的运动，每周累计时间至少150 min，或达到患者心血管和体力能够耐受的水平。

　　对非透析CKD患者使用降压药，新指南推荐伴高血压和重度白蛋白尿的非糖尿病CKD患者可开始服用肾素血管紧张素抑制剂（ACEi或ARB）；建议伴高血压和中度白蛋白尿的非糖尿病CKD患者，可使用肾素血管紧张素抑制剂；推荐伴高血压和中度到重度白蛋白尿的糖尿病CKD患者，可使用肾素血管紧张素抑制剂；推荐无论是否有糖尿病的CKD患者，治疗时应避免任何方式的ACEi、ARB和直接肾素抑制剂联合用药。新指南推荐将双氢吡啶钙通道阻断剂（CCB）或ARB作为成人肾移植受者降压治疗的一线药物；建议治疗儿童CKD高血压应使ABPM测定的24小时平均动脉压低于同年龄、性别、身高儿童的第50百分位；建议治疗儿童CKD高血压用ACEi或ARB作为一线治疗。这类药物降低蛋白尿，通常耐受性好，但可能带来高钾血症风险，对妊娠妇女的胎儿存在发生不良反应的风险。

妊娠CKD治疗

　　中国医学科学院北京协和医院李学旺教授指出，高血压、肾功能、蛋白尿是CKD妊娠的重要决定依据，妊娠结果与基础血压、基础肾功能有关，轻到中度肾功能损害而血压正常者多有较好的妊娠结局。血压不易控制者先兆子痫发生概率增加，妊娠也会成为问题妊娠。妊娠期间高血压有可能增加GFR下降，已有GFR下降的妊娠者高血压的患病率较无GFR下降者高3倍，初始妊娠就有高血压或是早期高血压发生者，总胎儿死亡率比无高血压者高2～3倍。

　　李学旺教授认为，妊娠前轻度及中度肾功能损害并不是妊娠的绝对禁忌，中度肾功能损害活产可达90%，但先兆子痫、胎儿生长迟滞、早产可超过50%。超过1/3的患者在妊娠中期以后可发生肾功能恶化和明显高血压 ，其中10%在产后不能恢复到妊娠前水平。重度肾损害将导致母亲合并症显著增加，严重合并症发生可能性更大，成功妊娠率很低，不推荐此类患者妊娠。

　　李学旺教授介绍，妊娠期间Scr升高20%~25%，或GFR下降20%~25%称为妊娠相关性肾功能损害。有研究发现，不良的妊娠预后风险在CKD3～4期患者要较1～2期患者显著增加，但是妊娠本身似乎并没有加速3～4期CKD 患者的进展，CKD患者妊娠无论母亲还是胎儿不良事件的风险加大，显著高于一般人群。在不伴有高血压、无肾功能损害的CKD患者中，妊娠期间大量蛋白尿对母亲肾脏病后果影响比较小，血压和肾功能稳定的肾病综合征也可妊娠。但是若蛋白尿同时有肾功能不全者，风险会加大。

　　李学旺教授介绍说，妊娠CKD患者非透析治疗原则与非妊娠者同，在饮食中提供蛋白质每公斤体重1 g的基础上，还需额外为胎儿生长提供每天20 g的蛋白。每天热卡35 kcal/kg（按妊娠前体重），加上妊娠相关能量消耗，前、中、后3个月分别为85、285、475 kcal/d，简单易行的做法为从第二个3月起增加300 kcal/d。CKD3～5期妊娠患者也可安全采用低蛋白饮食及添加剂治疗，每天蛋白质0.6~0.8 g/kg，补充相当于10 g蛋白的复方酮酸。Piccoli对11例非透析的CKD妊娠患者选择低蛋白及添加剂治疗，其中4期2例、3期4例，4例为肾病性尿蛋白（3.6~6.3 g/d），每周1~2次的自由饮食。10例11次妊娠分娩11例健康婴儿，2例患者肌酐倍增，产后6个月内无进入透析者，所有新生儿在出生1个月及7.5年时状态良好。当CKD妊娠者BUN＞17~20 mmol/L（50 mg/dl）就应就开始透析治疗，美国一项研究揭示先透析后妊娠者活产率为40.2%，而妊娠后进入透析者为73.6%。

　　李学旺教授强调，要关注CKD患者生育的伦理问题，要平衡为人父母的乐趣与社会利益之间的关系，要评价患者的预期生存时间及照顾儿童的能力。肾脏病医师对CKD患者的妊娠只有建议权，要告知患者可能的风险。一旦患者坚持妊娠医师要尽最大努力予以支持，包括制定肾脏病长期随诊计划，每1~2周随诊、治疗蛋白尿、控制血压，不可逆的持续的肾功能下降是终止妊娠的指征。

CKD患者血糖管理

　　福建医科大学附属第一医院万建新教授介绍说，有效的降糖治疗可延缓早期糖尿病肾脏疾病（DKD）的发生和病程进展，对所有2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者均应合理降糖，同时要避免增加低血糖发生的风险，因此要对糖化血红蛋白（HbA1c）目标值进行分层管理。CKD G1-3a患者，HbA1c目标值应控制在＜7%；CKD G3b-5患者出现低血糖风险高、依从性不佳、预期寿命较短、合并CVD、已存在微血管并发症，当存在这些危险因素中任意一条时HbA1c应控制在＜8.5%。另外，如果CKD G3b-5不伴有以上危险因素，病程10年以上，HbA1c应控制在＜8%；＜10年则控制在＜7.5%。需要注意的是虽然HbA1c是公认的反映血糖控制状态的“金标准”，但某些情况如铁缺乏、维生素B12缺乏、红细胞生成素减少、酗酒、慢性肾功能不全、慢性肝脏疾病、服用维生素B12及维生素C等，可能会影响HbA1c结果的真实性。

　　万建新教授建议，T2DM合并CKD患者宜根据肾功能情况个体化选择口服降糖药（OADs）并根据肾脏损害程度调整剂量，OADs应从小剂量开始，逐渐加量，并注意观察患者的降糖疗效和不良反应，严格监测血糖，确保随机血糖大于5.0 mmol/L。二甲双胍是T2DM合并CKD患者控制血糖的首选药物和基础用药，肾功能不全时需调整用量或停用，当估算肾小球滤过率（eGFR）＜45 ml/（min·1.73m2）时，不宜起始使用二甲双胍，如已使用应减少剂量。α-糖苷酶抑制剂及其代谢产物的血药浓度随着肾功能的下降会显著增加，阿卡波糖在eGFR＜25 ml/（min·1.73 m2）时禁用，伏格列波糖在eGFR小于30 ml/（min·1.73 m2）时慎用。除瑞格列奈和那格列奈外，大部分磺脲类药物在肾功能受损的患者中可能出现蓄积，应按说明书减少剂量。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可应用于CKD G1-3患者，终末期肾病患者不建议使用。二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂可能降低DKD进展风险，在轻度CKD患者中不需调整剂量，中、重度肾功能损害患者除利格列汀外均需要减量使用。SGLT2抑制剂的降糖作用伴随肾功能减退而下降，达格列净、恩格列净、卡格列净均可用于eGFR≥45 ml/（min·1.73 m2）的患者，多项RCT研究表明，此类药物有降糖以外的肾脏保护作用。自我血糖监测有助于提高糖尿病肾脏疾病的治疗效果，持续血糖监测有助于降低低血糖风险。T2DM合并CKD患者使用二甲双胍后血糖仍不达标，推荐优选SGLT2抑制剂。α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂同样可作为二甲双胍联合治疗的理想选择，GLP-1受体激动剂可改善DKD的肾脏结局。

CKD贫血治疗进展

　　内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院王彩丽教授介绍说，传统认为促红细胞生成素（EPO）生成不足和铁缺乏是CKD贫血重要的机制，但随着研究的不断深入目前对CKD贫血发病机制有了新的认知。EPO不足、铁绝对与相对缺乏、铁代谢紊乱、失血、红细胞存活时间缩短、炎症状态、低氧诱导因子（HIF）通路反馈调节受损、感染、潜在的血液系统疾病、甲状旁腺功能亢进症、溶血、营养不足等多种因素与CKD贫血有关。

　　王彩丽教授介绍了细胞对低氧环境的感知与响应机制。研究发现，HIF是一种由低氧诱导产生的细胞转录因子，正常富氧情况下HIF-1α会在脯氨酸上发生依赖于氧的羟基化修饰，从而被VHL蛋白识别，并介导泛素化的发生，迅速被蛋白酶体降解，不会与HIF-1β结合进入细胞核内。当细胞遭遇低氧环境时，没有足够的氧来完成HIF-1α的羟基化，未经羟基化的HIF-1α不会被VHL可靠识别并泛素化，也就不会被降解。当其与HIF-1β结合后，就能进入细胞核内，开启或增强EPO基因。

　　以HIF和氧感应系统的重大科学突破为基础，以脯氨酰羟化酶（PHD）为靶点的脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物开启了CKD贫血治疗新篇章，对CKD贫血的治疗从外源性注射补充EPO步入产生内源性EPO治疗时代。一方面，HIF-PHI类药物通过模拟低氧反应抑制PHD，稳定HIF-α水平，进而启动下游与红细胞生成相关的两类靶基因即EPO与铁的表达，综合调控红细胞的生成，改善CKD贫血。另一方面，HIF-PHI可调节铁代谢相关基因，有效降低铁调素，解决了功能性铁缺乏的关键障碍，改善铁的吸收、转运和利用，从铁代谢环节纠正CKD贫血且不受炎症状态影响。

　　王彩丽教授指出，CKD贫血发生机制复杂，单纯补充EPO和铁剂不能很好达标，还存在HIF通路不能有效代偿激活、铁利用障碍、炎症等生理机制，亟待新的治疗手段有效解决CKD贫血问题。HIF-PHI综合调控红细胞生成，促进内源性EPO产生，有效降低铁调素，改善铁稳态，不受炎症影响，从而有效纠正CKD贫血。针对CKD贫血其他靶点的药物，如HIF-PHI类药物、铁调素抑制剂、激活素配体结合剂等将为CKD贫血患者提供更多治疗选择。

　　东南大学附属中大医院张晓良教授介绍，慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）是由CKD导致的矿物质及骨代谢异常综合征，血管钙化是其重要的组成部分。CKD血管钙化的病理特征主要表现为中膜钙化，其发生类似于骨骼的矿化，涵盖钙化抑制剂失活或生成障碍、成骨作用诱导、细胞凋亡、钙磷稳态失调等多个过程并在此过程中涉及多种分子的参与。由于其发生过程的复杂性，目前尚无确切疗效的CKD血管钙化的治疗药物，该病的防治主要是基于体内矿物质和激素代谢异常的纠正和控制。磷结合剂是被应用到CKD-MBD治疗中最广泛的药物，随着对疾病机制的深入探索以及各类药物研发和临床试验的推进，CKD血管钙化的治疗前景值得期待。

　　陈江华教授在闭幕致辞中表示，今年是“十四五”规划开局之年，中华医学会肾脏病学分会将继续砥砺前行，为推进我国肾脏病临床研究、规范肾脏病诊疗而不懈努力，逐步构筑慢性肾脏病防控的“中国模式”，发出慢性肾脏病防治的“中国声音”。