人乳头瘤病毒感染相关疾病可防可治

文图/《中国当代医药》主笔  潘 锋

　　人乳头瘤病毒（HPV）是全球最常见的性传播病原体之一，国内外大量研究现已发现200多种HPV型别。9月8日在北京举行的一场2021 HPV科普教育系列活动启动会上，与会专家介绍了HPV流行病学、主要临床表现和一级预防措施等，与会学者强调目前感染HPV后还没有有效的治疗药物，也没有治疗性疫苗，虽然90%的人群的可以通过自身免疫清除HPV，但仍约有10%的HPV感染者无法清除病毒并可导致多种HPV感染相关疾病，因此做好HPV感染预防非常重要。

人群普遍易感

    中国医学科学院/北京协和医学院群医学及公卫学院、国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室乔友林教授介绍说，HPV感染非常普遍，北欧、北美的HPV感染率相对比较低，约为5%，而非洲则高达20%～30%，中国所在的东亚地区HPV感染率约为12%。HPV的主要传播途径是性传播，男性和女性群体都处于HPV暴露的风险中，HPV感染同样与男性高度相关，其感染类型和组织分布与女性相似。有研究数据显示，全球范围内女性人群HPV感染率约为24%，男性人群生殖器HPV总体感染率高达45.2%，明显高于女性。但相对于女性，男性HPV 感染很少被关注，做好男性群体HPV感染预防同样十分重要。

　　北京大学公共卫生学院卫生检验学系崔富强教授强调，HPV感染可造成多种很严重的疾病负担，但HPV感染可防可控。有关HPV的感染研究发现，HPV是一种非常常见的病毒感染，至少80%的男性和女性在45岁前都曾感染过HPV，男性和女性都可以感染HPV，HPV感染不仅损害自身健康，还会对伴侣的健康产生不良影响。一项美国男性的横断面调查发现，18～59岁男性中生殖器部位的感染率可以达到约45%，男性同样也是HPV高感染率人群，这也说明如果只给女性接种HPV疫苗，可能不能完全阻断HPV感染的传播，控制和预防男性HPV感染对女性同样也有帮助。

　　国内外学者通过长期大量研究发现，目前已确定HPV基因型别有200余种，根据有无致癌性将HPV分为高危型和低危型。国家药品监督管理局根据WHO国际癌症研究机构（IARC）的建议，将HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68定义为高危型，将HPV26、53、66、73、82定义为中危型，其中以HPV16、18诱发癌变的风险最高。研究发现，69.1%的子宫颈浸润癌归因于HPV16或HPV18感染，几乎所有的宫颈癌、88%肛门癌、50%阴茎癌、43%外阴癌以及口咽癌等肿瘤均与高危型HPV持续性感染有关。低危型HPV感染引起生殖器疣等良性病变，约90%的生殖器疣由HPV6或HPV11感染引起。

    乔友林教授介绍说，HPV感染主要是侵害人体生殖系统，并可引起很多种疾病，不论男性还是女性HPV持续感染都可能引起生殖器肿瘤，还可引起肛门肿瘤和口咽部肿瘤。较常见的是良性的生殖器疣，生殖器疣发病高峰在25岁左右，也就是性生活最活跃的年龄段。HPV持续感染还可能引发宫颈癌、阴茎癌、肛门癌和口咽癌等，其中危害最大的是宫颈癌。近年来中国归因于HPV感染的相关肿瘤发病数和发病率呈不断上升趋势，农村和城市都在上升且农村死亡率上升较为明显，因此HPV感染引起的肿瘤相关疾病成为公共卫生领域的一大挑战。

    “有研究表明，98%以上的宫颈癌都由持续感染高危型HPV所导致，因此大家可能都以为HPV感染是女性的事，其实这是一个很大的误区。”乔友林教授表示。

    崔富强教授介绍，遗传因素、个体因素、环境因素是肿瘤发生的重要启动因素，三类人群是HPV感染高危人群，包括遗传易感人群、高危生活方式人群和免疫功能低下人群。遗传易感因素可能影响HPV感染的敏感性、持续性以及HPV相关癌症的发展速度。HPV感染与个人性行为方式密切有关，女性人群中性生活过早、多性伴、多孕、多产、吸烟、长期口服避孕药和患性传播疾病等都是HPV易感因素，男性同性性行为人群也是感染HPV的高危群体。免疫功能低下人群包括HIV感染者、自身免疫性疾病患者、糖尿病患者、肾衰竭接受血液透析患者以及接受器官移植或者骨髓移植者，由于患者在治疗过程中会使用到免疫抑制剂，因此免疫功能一般较差，也更容易感染HPV。

临床表现多样

　　中国疾病预防控制中心性病控制中心临床防治室主任、中国医学科学院皮肤病医院/研究所主任医师王千秋教授说，HPV感染是全球重要的公共卫生问题之一，HPV感染后临床表现多样。多数人感染HPV后可依靠人体自身免疫力经过一段时间后将病毒清除，不出现临床症状。部分人感染HPV后可能没有明显的临床表现，但HPV仍然没有被清除，称为亚临床感染，亚临床感染的患者的皮肤黏膜表现虽然正常，但HPV核酸检测为阳性，虽然亚临床感染没有临床症状但同样具有传染性，并且有的患者可能随着疾病的进展而逐渐出现明显的临床表现，如发生肉眼可见的尖锐湿疣甚至可能导致发生肿瘤。

　　王千秋教授介绍，在两百多种HPV亚型中，不同的亚型可引起不同的临床表现，皮肤科也经常能看到与HPV感染相关的皮肤病，如通常在人体表面或手指出现的寻常疣，寻常疣发生在脚底被称为“跖疣”， 寻常疣和跖疣都与HPV感染相关。尖锐湿疣是与HPV感染相关的性病，主要发生在生殖器或肛门周围，尖锐湿疣也是一种对居民健康影响较大的较为特殊的性病。此外，与高危型别HPV持续感染相关的疾病有宫颈癌、阴茎癌、肛门癌等，这些HPV感染相关的肿瘤都有不同的且较为复杂多样的临床表现。

    王千秋教授以尖锐湿疣为例介绍说，尖锐湿疣临床比较常见，患者也比较多。尖锐湿疣发生部位主要是在发生性行为时有接触的部位，如男性的龟头、冠状沟、阴茎、尿道口、肛周等部位，女性的外阴部位或者尿道口、阴道、宫颈表面都可能发生尖锐湿疣，有肛交行为的人的尖锐湿疣可发生在肛周、肛管或直肠。尖锐湿疣的主要临床表现是在肛门、生殖器部位出现乳头状、鸡冠状、菜花状皮肤损害，皮损最初是比较细小的一些丘疹，之后会逐渐增大或增多，可发展成比较大的赘生物，极少数免疫功能低下的患者可以发展成巨大尖锐湿疣，巨大尖锐湿疣弥漫整个外阴部位或者肛周，临床治疗十分困难。尖锐湿疣患者一般没有明显的自觉症状，没有明显的痛痒感觉，但尖锐湿疣的皮损可发生破溃和糜烂，也可以发生出血或继发性感染，女性可伴有阴道分泌物增多等，当出现这样的损害时，特别是病变在生殖器部位时会给患者造成极大的心理负担和精神压力，因此尖锐湿疣是一种对患者身体健康和心理健康造成双重影响的性病。

　　王千秋教授建议，尖锐湿疣患者要及时到正规的医院或者到专业皮肤病防治机构就诊，以得到正确的正规治疗。尖锐湿疣患者可以在医生的指导下接受药物治疗，在医院还可以进行激光、冷冻、微波、光动力治疗，皮疹较大的可以选择手术治疗，上述治疗方法基本上都能得到比较满意的效果。王千秋教授强调，尖锐湿疣治疗后可能约有一半的患者会复发，复发后需要再次进行治疗，但复发并不可怕，进行正规治疗同样可以取得好的效果。

    王千秋教授提醒说，很多亚临床HPV感染者并没有明显症状，需要化验检查才能够被发现。HPV感染相关疾病早发现、早诊断、早治疗非常重要，HPV目前没有自我检测方法，因此当发现生殖器肛门周围出现可疑丘疹、赘生物、增生物增多或增大等现象时一定要及时到医院检查确诊。现在还没有男性HPV筛查指南推荐，男性如果有相关的危险性行为或有可疑症状时、或是男性同性性行为者，建议到医院进行HPV感染筛查。

疫苗是最有效预防措施

    乔友林教授说，人类社会进步历时就是不断与各种疾病做斗争的历史，长期以来细菌、病毒等微生物和人类共生并存，一方面病原微生物总是希望逃避人体的清除，另一方面人体又再不断地靠自身免疫力清除病原微生物。在与病原微生物和疾病长期斗争过程中，先辈总结出了一个很好的经验——“上工治未病”，这也就是现在的预防为主。实践证明，通过采取包括疫苗接种在内的多种积极的预防手段，人类消灭了天花，消除了小儿麻痹症，同样未来也能够消除HPV感染相关疾病。

    乔友林教授介绍，一级预防、二级预防和三级预防是全球公认的疾病预防策略，HPV感染相关疾病的一级预防主要是通过接种疫苗来预防VPH感染。世界卫生组织（WHO）对预防HPV感染相关疾病发布了多个共识，这些共识一致认为HPV疫苗是预防宫颈癌和其他HPV感染相关疾病的最经济、最有效措施。《人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识》也从临床医生的角度为国内不同人群提出了个性化的接种建议和指导。但中国HPV疫苗的认知度和接受调查发现，女性对HPV疫苗的知晓率只有31%～34%，也就是只有约1/3的女性知道HPV，知道HPV疫苗，而男性就更少了，对HPV疫苗知晓率只有22%～23%，还需要通过多种途径普及HPV疫苗知识。

    WHO免疫接种咨询委员会（ACIP）2017年再次建议将HPV疫苗接种纳入各个国家的免疫规划，建议在选择HPV疫苗纳入国家免疫规划时应考虑当地HPV相关公共卫生问题的负担、批准的HPV疫苗使用的负担、批准的HPV疫苗使用人群范围、疫苗价格、供给、免疫规划情況等。HPV疫苗接种应作为宫颈癌和其他相关疾病综合预防策略的一部分。二价、四价和九价疫苗在免疫原性和预防HPV16、18相关宫颈癌的效力和效果方面无差别，已上市的三种疫苗均为预防性HPV疫苗，对HPV感染及相关疾病不具有治疗作用，推荐接种的主要目标年龄人群是9～14岁未发生性生活的女孩，次要目标人群是男性或15岁以上女性，对未发生性生活的女孩进行接种将获得最佳的预防效果，已上市的三种疫苗均具有良好的安全性和有效性。

    研究显示，HPV疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生的中和性抗体在HPV进入机体时即可与病毒抗原结合从而防止HPV感染，通过预防初次HPV感染和减少持续性HPV感染来阻断子宫颈癌前病变的发生发展。疫苗产生的抗体可透过血管壁在局部上皮组织形成较高浓度，当HPV通过黏膜上皮的细微伤口接触基底层细胞时，位于上皮组织中的抗体即可与病毒结合发挥中和作用。

    “人们常常认为HPV疫苗就是宫颈癌疫苗，其实HPV疫苗不仅可以预防宫颈癌，还可以预防其他HPV感染引起的肛门癌、阴茎癌、头颈部肿瘤等，还可以预防尖锐湿疣，具有广泛的人群保护作用。”乔友林教授说。

　　崔富强教授介绍，人体感染HPV后虽然可以被自身免疫力清除，但并不是所有人都能清除HPV，一旦感染HPV现在还没有治疗方法，也没有治疗性疫苗和药物。从公共卫生预防角度来说预防HPV感染已经有了非常好的三级预防策略。一级预防是最根本的，即通过接种疫苗而不发生HPV感染。二级预防是早筛查，早发现，早治疗HPV感染相关疾病。三级预防就是积极治疗宫颈癌等，挽救患者生命。一级预防优先于二级预防，二级预防优先于三级预防。从既往十年的临床数据来看，接种HPV疫苗以后已经得到很好的效果。研究显示，接种四价HPV疫苗后能够极大地减少高危HPV6、11、16、18型别的感染，同时对肛门生殖器疣、低级别宫颈病变和高级别宫颈病变也都有预防作用，预防效果是非常肯定的。澳大利亚于1991年推出宫颈癌筛查项目并确认宫颈癌与HPV感染有关，并且女性人群感染率较高。2006年HPV疫苗上市后澳大利亚开始为18岁及以下人群免费接种HPV疫苗，包括男孩和女孩，到2016年澳大利亚全国15岁男孩和女孩的接种率超过70%。在2005—2015年的10年间，研究人员研究发现，接种HPV疫苗后18～24岁女性HPV感染率从原来的22.7%下降到1.1%，HPV感染下降幅度非常显著。得益于较早和规模化的HPV疫苗应用，澳大利亚有望在未来40年实现消除宫颈癌的目标。

　　乔友林教授介绍，目前四价HPV疫苗已在全球135个国家或地区获批纳入计划免疫，其中110个国家或地区批准用于女性和男性接种。九价HPV疫苗已在全球84个国家或地区获批，82个国家或地区批准用于两性接种。纳入计划免疫较早的澳大利亚和美国，经过10多年现已观察到，接种HPV疫苗后HPV感染率下降超过70%，2013—2014年美国国家健康营养调查发现，美国男性14～19岁接种HPV疫苗后HPV感染率也下降了，表明HPV疫苗有显著的一级预防作用。目前我国还没有批准HPV疫苗可用于男性接种，相关研究人员对于临床适应症问题正在开展临床注册试验筹备工作。

　　中华预防医学会副秘书长张伶俐说，“十四五规划”明确提出把保障人民健康放在优先发展的战略位置，坚持预防为主的方针，深入实施健康中国行动，完善国民健康促进政策，织牢国家公共卫生的服务网络，为人民提供全方位、全周期的健康服务。

　　张伶俐说，人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志，预防是最经济、最有效的健康策略。根据世界卫生组织国家癌症研究机构公布的数据显示，中国2020年的新发癌症病例大约是457万，死亡病例大约在300万，其中前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌、卵巢癌等癌症的发病还是呈上升的趋势。子宫颈癌是严重威胁妇女健康的一个主要癌症，特别是在中低收入国家，把妇女宫颈癌死亡率作为卫生公平性的标志，在全球也备受关注。为了在全球积极推进宫颈癌防治工作，2020年11月，世界卫生组织正式启动《加速消除宫颈癌全球战略》，这是全球首次承诺消除一种癌症。我国政府积极承诺实现《加速消除宫颈癌全球战略》的目标，这意味着中国将通过明确疫苗接种、筛查和治疗这三级的防治措施来推动实现消除宫颈癌的目标。随着以降低宫颈癌发病率和死亡率为目的的三级预防措施不断实施，健康中国行动、中国妇女发展纲要等文件中都对癌症防控目标提出了新的要求，近年来我国在推进疫苗接种、优化筛查方法、提高基层能力建设以及对广大公众进行科学知识的普及等方面取得了明显成效。（封面图为北京大学公共卫生学院卫生检验学系崔富强教授）