铂类药物是妇科恶性肿瘤化疗的基本药物

文图/《中国当代医药》主笔  潘 锋

   由中华医学会妇科肿瘤学分会组织编写的《妇科肿瘤铂类药物临床应用指南》（以下简称“指南”）， 2021年8月29日在线隆重发布，中山大学肿瘤防治中心刘继红教授代表指南编写组介绍了指南的概述、临床应用、不良反应及其管理等关键内容。刘继红教授指出，铂类药物是妇科肿瘤化疗的基本药物，以铂类为基础的联合化疗是妇科肿瘤的最常用化疗方案，卡铂联合紫杉醇是上皮性卵巢癌的首选标准化疗方案，顺铂是子宫颈癌的首选铂类药物，耐药则是铂类药物临床应用中面临的最大挑战。

铂类药物作用机制

    继红教授首先介绍说，手术治疗、放射治疗和化学治疗是妇科恶性肿瘤的三大经典治疗方法，其中化疗属于全身治疗，在综合治疗中占有不可或缺的地位。铂类药物是作用机制独特的广谱抗癌化疗药物，以铂类药物为基础的联合化疗是妇科恶性肿瘤化疗的基本方案，虽然铂类药物在临床上应用广泛，但长期以来缺乏妇科肿瘤铂类药物临床应用的指南共识。为此，中华医学会妇科肿瘤学分会专家组在循证基础上制定了这一指南。指南的推荐级别分别是：1类，基于高级别临床研究证据，专家意见高度一致；2A类，基于低级别临床研究证据，专家意见高度一致或基于高级别临床研究证据，专家意见基本一致；2B类，基于低级别临床研究证据，专家意见基本一致；3类，不论基于何种级别临床研究证据，专家意见明显分歧，指南中无特殊说明者推荐级别均为2A类。

    刘继红教授介绍，铂类药物的研发始于20世纪60年代。临床上常用的铂类药物包括顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂和洛铂。1978年，第一代铂类药物顺铂（cisplatin）在美国上市，顺铂抗肿瘤活性强，被广泛用于多种实体瘤的常规治疗，但存在着原发或继发性耐药以及严重的不良反应等临床应用中需要克服的问题。第二代铂类药物研发的主要目标是减少或消除顺铂的严重肾毒性。1986年和1995年，卡铂（carboplatin）和奈达铂（ned-aplatin）分别在美国和日本获批上市。经结构修饰后，卡铂在保持抗肿瘤效果基本不变的情况下，其毒性大大降低，特别是肾毒性得到较大改善，极大地拓展了适用人群，但卡铂与顺铂存在交叉耐药。第三代铂类药物的研发主要针对铂类药物交叉耐药，奥沙利铂（oxaliplatin）和洛铂（lobaplatin）分别于1996年和2005年在法国和中国上市，高效、低毒，与顺铂无交叉耐药。四价铂、反式铂和铂输送载体研究是铂类药物创新性研发的重要发展方向。

　　刘继红教授介绍了铂类药物的作用机制和各种铂类药物的特点。铂类药物为细胞周期非特异性化疗药物。铂类化合物的主要作用机制是跨膜转运进入细胞，在胞内生成水合络离子，形成铂-DNA复合物，引起DNA合成受阻，从而导致细胞死亡。第一代铂类药物顺铂的肾毒性、耳毒性、消化道毒性、神经毒性均较强。第二代铂类药物卡铂的化学稳定性好，溶解度高，主要毒性反应为骨髓抑制，尤其以血小板减少最为明显，具有剂量限制性。奈达铂水溶性好，肾毒性较顺铂和卡铂降低，奈达铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制，其血小板减少较常见。第三代铂类药物与顺铂无交叉耐药，奥沙利铂可导致较严重的周围神经病变，但对胃肠道、肝肾功能和骨髓的影响较顺铂和卡铂明显减轻。洛铂肾毒性、耳毒性、神经毒性均较轻，最常见的剂量限制性毒性是血小板减少，且与患者年龄密切相关，老年人更易发生。

子宫颈癌临床应用

　　刘继红教授说，妇科恶性肿瘤主要包括子宫颈癌、卵巢恶性肿瘤、子宫体恶性肿瘤、外阴癌和阴道癌以及滋养细胞肿瘤，化疗是其主要的治疗手段之一，指南以前瞻性临床研究结果为主要依据，分别总结了以铂类药物为基础的化疗在妇科恶性肿瘤不同瘤种、不同治疗阶段、不同病理类型中的治疗原则、用药方案等。

　　子宫颈癌早期治疗以手术为主，中晚期治疗以放疗为主，指南首先明确了子宫颈癌治疗中含铂化疗的应用指征，指南根据子宫颈癌不同治疗阶段即根治性同步放化疗、新辅助化疗、手术后辅助治疗、晚期和复发病例的挽救性化疗及特殊病理类型的化疗进行了铂类药物的推荐。一、根治性同步放化疗，多项随机临床研究表明在ⅠB3 ～ⅣA期子宫颈癌中，相比于单纯放疗，含顺铂的同步放化疗治疗方案可降低死亡风险30%～50% 。GOG120研究结果显示，与顺铂联合氟尿嘧啶相比，顺铂单药作为同步化疗方案的毒性较低且疗效相当；也有研究证实卡铂作为同步化疗方案，与顺铂疗效无显著差异且患者耐受性较好。指南推荐根治性同步放化疗的化疗方案首选顺铂单药（1类），每周给药，对顺铂不能耐受者可使用卡铂单药。二、仅推荐在临床试验中对局部晚期子宫颈癌应用铂类药物为基础的新辅助化疗，或在缺乏放疗条件的地区应用，方案首选顺铂联合紫杉醇，一般2 ～ 3个疗程。三、手术后辅助治疗，对于早期子宫颈癌术后辅助同步放化疗要掌握指征，包括术后病理有以下高危因素之一，淋巴结转移、切缘阳性、宫旁受累（1类）；存在中危因素（宫颈肿瘤大、深层间质浸润、脉管癌栓）的患者，并符合Sedlis标准，可选择辅助放疗或辅助同步放化疗。同步化疗的用药方案首选顺铂单药，卡铂可在顺铂不能耐受时使用。对于辅助序贯放化疗，STARS研究发现序贯放化疗组（紫杉醇联合顺铂的TP方案，于放疗前、后分别进行2个周期化疗），患者的无复发生存时间明显优于同步放化疗组和单纯放疗组且耐受性更好。指南推荐，对术后存在病理危险因素的患者采用序贯放化疗时，推荐化疗方案选用TP方案，于放疗前、后分别行2个周期化疗。对于辅助性化疗，指南推荐紫杉醇联合顺铂方案并根据高危因素的多少选择疗程数量。

    四、指南认为，以铂类药物为基础的化疗是转移性（ⅣB期）和复发子宫颈癌主要的治疗方法。GOG169研究、GOG179研究分别显示与顺铂单药相比，TP方案、顺铂＋托泊替康联合用药的疗效有所改善。JCOG0505研究显示TC方案（卡铂＋紫杉醇）的中位OS时间不劣于TP方案，接受TC方案的患者耐受性较好。GOG240研究显示，与单纯化疗相比联合贝伐珠单抗显著改善患者OS时间。另外，一些小型的单臂Ⅱ期临床研究结果显示，奈达铂联合紫杉醇、奈达铂联合白蛋白紫杉醇、奥沙利铂联合紫杉醇在晚期/复发子宫颈癌中均有一定疗效。指南推荐，复发或转移性子宫颈癌最常应用的全身治疗方案为，顺铂联合紫杉醇±贝伐珠单抗（1类）和卡铂联合紫杉醇±贝伐珠单抗（既往用过顺铂者1类，余2A类）。此外，子宫颈神经内分泌肿瘤仅占所有子宫颈恶性肿瘤的2%左右，易发生淋巴结转移和远处转移，预后差，目前认为全身化疗是子宫颈小细胞神经内分泌癌所有分期疾病治疗的重要治疗手段。指南推荐，EP方案（顺铂联合依托泊苷）是子宫颈神经内分泌癌的首选化疗方案，对于顺铂不耐受患者可考虑使用卡铂，其他化疗方案包括顺铂＋伊立替康（2B类）。

卵巢恶性肿瘤临床应用

　　刘继红教授介绍，卵巢恶性肿瘤主要包括上皮性卵巢癌、恶性生殖细胞肿瘤、恶性性索间质肿瘤和转移性恶性肿瘤四大类，总体而言卵巢恶性肿瘤属于化疗敏感性肿瘤。

　　上皮性卵巢癌占卵巢恶性肿瘤的70%左右，患者就诊时70%为晚期，约70%的患者在一线治疗结束后3年内复发。初始标准治疗包括肿瘤细胞减灭术和以铂类药物为基础的联合化疗。指南推荐，早期卵巢癌术后初始化疗 TC方案是首选方案（1类）。晚期卵巢癌术后初始化疗首选方案是TC方案；替代方案是卡铂联合多西他赛，卡铂联合PLD。根据GOG218研究和ICON7研究，指南推荐含贝伐珠单抗的方案，在TC方案基础上加用贝伐珠单抗，该方案用于晚期上皮性卵巢癌高复发风险的人群（1类）。指南推荐，紫杉醇周疗联合卡铂3周方案、紫杉醇周疗＋卡铂周疗的方案为晚期卵巢癌初始化疗的可选方案，“周疗方案”中紫杉醇推荐用量为60～80 mg/m2。

    刘继红教授介绍了晚期上皮性卵巢癌初始化疗特殊情况。一、腹腔注射联合静脉注射化疗方案，GOG104研究、GOG114研究、GOG172研究证实，腹腔注射联合静脉注射化疗能使手术达到满意肿瘤细胞减灭患者的PFS时间和/或OS时间延长，但不良反应增加。指南推荐腹腔注射联合静脉注射化疗用于晚期上皮性卵巢癌手术达到满意肿瘤细胞减灭的患者，铂类药物首选顺铂。二、腹腔热灌注化疗（HIPEC）推荐用于中间型减灭术后达到满意减灭（R ＜ 1）后的Ⅲ期卵巢癌患者。三、70岁以上老年或有合并症患者的化疗方案，指南推荐紫杉醇（135 mg/m2）联合卡铂3周方案、卡铂单药和卡铂周疗3种方案的耐受性较好且疗效相当。此外，晚期卵巢癌术前的新辅助化疗化疗方案同术后方案。

    卵巢癌复发分为铂敏感复发（PSR）即一线治疗结束后6个月以上复发，和铂耐药复发（PRR）即一线治疗结束后6个月以内复发。对PSR患者应先进行评估，若预期再次肿瘤细胞减灭术能达到无肉眼残留（R0）应先行手术，术后辅以铂类药物为基础的联合化疗；若无法达到R0，应优先选择以铂类药物为基础的联合化疗。对PRR患者原则上选择非铂治疗。若无禁忌证，两种复发均可选择化疗时加用贝伐珠单抗。指南推荐铂敏感复发卵巢癌的化疗首选方案采用含铂联合化疗±贝伐珠单抗治疗，紫杉醇联合卡铂±贝伐珠单抗（1类）、吉西他滨联合卡铂±贝伐珠单抗（1类）、PLD联合卡铂±贝伐珠单抗方案（1类）。卡铂联合多西他赛为PSR患者的可选方案。指南认为，奥沙利铂单药是唯一可推荐用于PRR患者的铂类药物。对于少见的上皮性卵巢癌如癌肉瘤、透明细胞癌、黏液性癌，指南建议可根据化疗指征，采用以铂类药物为基础的联合方案。此外指南还对非上皮性卵巢恶性肿瘤推荐了化疗方案。

    指南还介绍了铂类药物在其它妇科恶性肿瘤治疗上的临床应用。有高危因素（ⅠB期G3和Ⅱ期）的子宫内膜样腺癌患者需在术后辅助性放疗的基础上±化疗，晚期、转移和特殊类型的子宫内膜癌患者需化疗±放疗，铂类药物是主要使用的化疗药物。妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）患者的治疗原则以化疗为主，辅以手术和放疗等综合治疗，化疗方案根据FIGO分期与预后评分实施分层和个体化选择，含铂类药物的联合化疗方案在以下情况下推荐应用。EMA/EP方案仅在超高危患者中使用，胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）以手术为主要治疗方法，对于有子宫外转移或病理高危因素者建议进行辅助性化疗，可选择的含铂化疗方案包括EP/EMA方案和TP/TE方案（2B类）。耐药及复发GTN患者含铂化疗方案的选择应综合考虑患者既往的治疗方案和疾病程度。指南还对子宫浆液性癌、子宫癌肉瘤等少见子宫内膜癌的化疗和外阴癌或阴道癌的化疗方案进行了推荐。

不良反应及其管理

　　刘继红教授介绍，铂类药物是非周期特异性细胞毒药物，可引起全身各系统不良反应，主要是血液学毒性、胃肠道毒性、肾毒性、神经毒性，其他还包括血管刺激、电解质紊乱等，此外一些患者也可出现药物反应特别是过敏反应，应予积极预防和处理。

　　血液学毒性是铂类药物最常见的不良反应，化疗后可导致不同程度的骨髓抑制，包括粒细胞减少、血小板减少、贫血等。粒细胞减少是铂类药物最常见的不良反应，其中卡铂引起粒细胞减少的发生率最高，粒细胞减少伴发热是化疗最严重的不良反应。对于3级及以上骨髓抑制可使用长效或短效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子预防或治疗化疗引起的粒细胞减少。粒细胞减少伴发热患者治疗措施包括输血、广谱抗生素和G-CSF等，必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量或延长化疗间隔。

    铂类药物可促进红细胞凋亡，同时造成肾小管细胞损伤导致内源性促红细胞生成素（EPO）减少而导致贫血，20%～90%的铂类药物化疗患者会发生化疗相关性贫血（CRA）。临床需根据贫血严重程度、治疗目的、伴随症状、患者对既往治疗的反应等因素进行综合评估，考虑EPO和/或补充铁剂和叶酸等治疗。

　　铂类药物可引起血小板减少，对高出血风险的血小板减少患者应根据其血小板计数和出血情况，给予治疗性或出血前预防性血小板输注，同时采用重组人促血小板生长因子、重组人白介素-11，对于血小板的恢复有一定帮助，必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。二级预防主要适用于上一个化疗周期发生过3级及以上血小板减少的患者，以及上一个化疗周期发生2级血小板减少，同时伴有以下任一项出血高风险因素的患者。3级血小板减少伴有出血倾向时建议输注单采血小板，如果患者为4级血小板减少，无论有无出血倾向，均应输注血小板。

　　铂类药物的常见非血液学毒性有胃肠道毒性、肾毒性、神经毒性。恶心呕吐是铂类药物常见的不良反应，使用高致吐风险铂类药物的化疗方案需应用肾上腺皮质激素（地塞米松）、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂和神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂三联止吐方案预防和处理。肾脏是铂类药物的主要排泄器官，肾脏毒性也比较常见。铂类药物肾毒性反应主要由铂元素沉积于肾脏导致，可直接或间接引起肾小管细胞的急性坏死。顺铂剂量超过50 mg/m2时，化疗前后需水化，以预防和减少顺铂引起的急性肾衰竭，否则可能引起不可逆的肾损，3级及以上肾毒性需停药。不同铂类药物引起神经损伤的发生率和类型不同，其中奥沙利铂、顺铂的末梢神经毒性较常见，卡铂、奈达铂、洛铂引起神经损害的报道较少。临床上常用于预防和治疗神经毒性的药物有钙镁合剂、还原型谷胱甘肽、B族维生素、氨磷汀、神经生长因子等，有一定的缓解作用，但缺少高级别循证医学证据。此外，所有药物输注时均可能发生不良反应，为输注反应或过敏反应，要根据反应的严重程度和引发反应的药物积极处理。

   刘继红教授最后总结道，铂类药物广泛用于各种妇科肿瘤，TC方案是上皮性卵巢癌的首选标准方案，顺铂是子宫颈癌的首选铂类药物。铂类药物可以单药用于年老体弱的患者，铂类药物多以静脉给药，亦可腹腔内用药。顺铂所致的肾毒性最重，卡铂所致的血液毒性较重，应特别关注血小板减少。铂类药物可有原发耐药，更多属于继发耐药，耐药是铂类药物临床应用中面临的最大挑战。