神经保护是缺血性卒中治疗的基本策略之一

文图/《中国当代医药》主笔  潘 锋

　　最新发布的《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，我国心血管病患病率呈持续上升趋势，推算我国心血管病现患人数约3.3亿，其中包括2.45亿高血压、1300万脑卒中、1139万冠心病等。神经保护治疗一直是卒中治疗中必不可少的一环，也是近年来国内外研究的热点。在7月10日中国卒中学会第七届学术年会期间举办的神经保护专场上，首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授等多位国内神经领域学者，为线上线下听众带来了精彩学术报告。与会专家从不同角度系统探讨了神经保护治疗的进展，分析了新药在临床实践和基础研究中的数据，展望了神经保护治疗未来方向。

探索基于STAIR原则的神经保护策略

　　王拥军教授以“基于STAIR原则的神经保护治疗探索之路”为题进行了开场报告，王拥军教授指出，溶栓与血管内治疗的再灌注治疗和神经保护是急性缺血性卒中两大治疗手段，神经保护是缺血性卒中治疗的基本策略之一。但相比于再灌注治疗的突飞猛进，全球神经保护剂研发裹足不前，鲜有成功，其中最大原因是转化障碍，即很多神经保护药物在动物实验中有效，但在临床试验中失败。针对这种现状美国成立了卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR），就急性缺血性卒中临床试验研究定期进行商讨，迄今STAIR组织进行了11次大型会议，撰写了11项神经保护相关专家共识用以指导神经保护相关研究并取得了重大进展。

　　王拥军教授认为，STAIR之所以能够成功，在于其提出的三项突破性假设：一是应将神经保护剂的临床前研究修订为临床前试验，并设定Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，其中Ⅲ期临床前试验要求是设计样本量足够大的多中心、盲法、随机对照、前瞻性研究，最大限度地模拟真实临床环境；二是神经保护治疗需与再灌注治疗相结合，以保证药物能够顺利进入缺血部位从而发挥作用；三是神经保护剂必须是具有多靶点治疗作用的药物。远端缺血适应（RIC）是一种通过对器官或组织进行短暂缺血和再灌注，以保护心脏或大脑远端器官免受随后缺血性损伤的方法。在STAIR原则指导下，通过双中心、随机、双盲试验证明RIC可降低梗死体积并提升神经功能的恢复。

　　王拥军教授介绍，基于STAIR原则，加拿大开启了ESCAPE-NA1神经保护研究。溶栓或取栓的再灌注治疗已成为各国指南的推荐首选，以往动物研究提示神经保护药物可能需要与再灌注治疗联合才能发挥理想疗效。ESCAPE-NA1是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、单剂量设计研究，是基于桥接取栓的ESCAPE研究进行的，目的是评估神经保护与再灌注治疗结合对于神经功能预后的影响。该研究纳入来自8个国家、48家中心的1105例缺血性卒中患者，入组患者均由发病12 h内的大血管闭塞所致，所有患者均接受血管内治疗，符合静脉溶栓标准的患者按常规流程进行阿替普酶溶栓治疗，血管内治疗时随机接受静脉Nerinetide（NA-1）或安慰剂。研究的主要终点是随机化后90 d时良好功能预后（mRS 0～2）的患者比例，次要终点为神经功能缺损评价（NIHSS评分）、日常生活功能独立性、很好的功能独立性比例及死亡率。结果证实，直接取栓时应用神经保护剂可能为患者带来更良好的预后，提示NA-1有望成为缺血性卒中后的神经保护药物之一。为解决直接取栓治疗中应用神经保护剂是否有效，该团队2020年启动了Ⅱ期临床试验—REPERFUSE-NA1，主要结局指标是早期影像学梗死进展，次要结局指标为90 d的卒中延迟性继发损伤发生率，该研究将是未来几年神经保护剂研究领域最值得期待的研究之一。

　　王拥军教授说，卒中病理过程复杂，涉及靶点众多，提示神经保护剂最好是具有多靶点治疗作用的药物。TASTE研究一项中国本土开展的探讨神经保护的新的突破性研究，全国48家临床中心参与，共纳入1200例受试者。该研究采用优效性设计，以评估依达拉奉右莰醇注射液治疗急性缺血性卒中（AIS）疗效是否优于依达拉奉单药。2021年2月16日，美国心脏/卒中协会（AHA/ASA）官方期刊STROKE杂志在线全文发表了依达拉奉右莰醇TASTE研究的结果，结果显示与依达拉奉单药相比，依达拉奉右莰醇显著提高了急性缺血性卒中患者第90天功能独立的比例。基于STAIR原则的中国TASTE研究成为多靶点神经保护应用的典范。

　　王拥军教授总结道，过去由于多个神经保护药物连续在临床阶段试验得到阴性结果，给新药研发和临床应用带来了巨大的打击。在STAIR策略指导下，临床前试验更为规范，TASTE研究取得的阳性结果和ESCAPE-NA1在不使用阿替普酶的亚组中得到的阳性结果都为全球神经保护药物研发注入一剂兴奋剂，让人们看到了重启神经保护大门的希望。

加强因素风险评估与管理

　　华中科技大学同济医学院附属同济医院王芙蓉教授介绍说，脑水肿是各种因素作用于脑组织，继发的细胞内或细胞间质水含量异常增多的一种病理状态，如果不给予积极的治疗，脑水肿的后果可能是毁灭性的甚至是致命的。目前临床根据病理和发病机理通常将脑水肿分为细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿、渗透性脑水肿、间质性脑水肿四种类型，通过CT或MRI可评估脑水肿的程度及鉴别水肿的性质。

　　王芙蓉教授指出，脑水肿可导致占位效应、颅内压升高，是继发脑与神经损伤的重要机制，需密切监测及管理。有研究发现在所研究的超声无创颅内压方法中，视神经鞘直径（ONSD）是最佳的颅内压估计方法，ONSD超声和vTCD联合检查直窦是一种很有前途且容易获得的鉴别颅内高压危重症患者的新技术。颅内压监测联合脑灌注压管理可能改善患者结局，尤其是对于存在闭合性头部创伤的患者。推荐目标颅内压≤22 mmHg作为预测急性创伤性脑损伤（TBI）患者生存和良好结局的阈值，将脑灌注压目标定在60～70 mmHg似乎可降低TBI患者的死亡率和并发症发生率。脑水肿的管理仍以不同的措施来降低颅内压为主要目标，目前控制急性脑水肿及颅内压的措施有糖皮质激素、高渗疗法、利尿剂、碳酸肝酶抑制剂、过度换气（机械通气）、低温治疗和去骨瓣、侧脑室引流手术等，针对肿瘤相关的血管源性水肿目前已可通过靶向药物针对性地减轻脑水肿。

　　有研究显示卒中患者合并高血压的比例高达84.24%。一项对2013年全球疾病负担的系统分析，分析了188个国家卒中负担及其危险因素，结果显示，高血压在卒中危险因素排行榜中高居首位，因此从院内到院外都需要做好缺血性卒中患者血压管理。北京大学第一医院孙永安教授介绍了卒中急性期血压管理和二级预防原则。

　　孙永安教授介绍，对于静脉溶栓患者急性期血压管理，SITS-ISTR研究显示随着溶栓前血压的降低，患者功能预后得到显著改善。IST-3研究显示，在发病24 h内使用降压药物，可明显减少早期病死率，并改善6个月时的功能预后，中外指南对于静脉溶栓患者的血压管理也给出了不同的建议。《2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》认为，“对于有静脉阿替普酶溶栓适应证但血压升高的患者应谨慎降压，使溶栓前血压＜185/110 mmHg；《2019中国脑血管病临床管理指南》建议，血压升高而其他方面都适合静脉阿替普酶治疗的患者，应当在溶栓前谨慎降压，使收缩压＜180 mmHg，舒张压＜100 mmHg，静脉阿替普酶溶栓治疗后24 h内血压应＜180/100 mmHg。

　　孙永安教授介绍，对于血管内治疗患者中外指南一致推荐，进行血管内治疗的缺血性卒中患者前后均需控制血压。《2019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》建议，未接受静脉溶栓而计划动脉内治疗的患者，在新的证据出现前，术前血压控制为≤185/110 mmHg是合理的；《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南（2018）》建议，血管内治疗术前血压控制在180/105 mmHg以下，机械取栓过程中及治疗结束后24 h内，推荐血压控制在180/105 mmHg以下。对于非静脉溶栓或未进行血管内治疗的患者，ENOS亚组分析显示6 h内接受降压治疗可改善临床预后；CATIS亚组分析提示，卒中后24～48 h启动降压治疗可显著降低3个月内死亡和残疾风险。但COSSACS研究显示，急性卒中患者早期是否继续降压治疗无显著获益，急性卒中患者早期继续降压或停止降压，对2周时主要终点事件无显著影响，因此参考中外指南对于非溶栓或血管内治疗的患者急性期降压获益尚不明确。

　　孙永安教授介绍说，国内外指南均明确指出高血压与卒中二级预防密切相关。《2014AHA/ASA缺血性卒中/TIA二级预防指南》推荐，“降压治疗可能是缺血性卒中二级预防最重要的干预手段”；《2017加拿大卒中二级预防指南》强调，“高血压是卒中最重要的独立可控危险因素，对于存在卒中风险的所有人群应进行血压监测和管理”；《2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南》指出，“高血压是卒中和TIA的主要危险因素”。PATS研究显示，降压治疗可显著减少卒中复发风险；PROGRESS研究提示，无论卒中患者伴或不伴高血压，降压治疗均可一致降低卒中风险和主要心血管事件风险。

　　孙永安教授强调，卒中二级预防应做好血压特别是清晨血压管理，清晨血压升高，心血管事件高发；清晨高血压与靶器官损害、心血管事件密切相关；控制清晨血压对降压药物的要求是能真正长效平稳控制24 h血压。各大指南推荐CCB为一线降压药之选，氨氯地平和缓有效控制24 h血压，控制清晨血压效果更优，荟萃分析显示氨氯地平和缓降压，降低了卒中发生风险。

治疗康复新进展

　　北京大学第三医院樊东升教授在题为“急性脑梗死抗自由基治疗历程”的报告中，简要回顾了急性脑梗死抗自由基治疗历程，并对近年来有关依达拉奉的临床研究进行了回顾性分析。2017年，在FDA批准抗兴奋性毒性药物利鲁唑22年后，另一种抗氧化剂依达拉奉被发现对改善肌萎缩性脊髓侧索硬化症的进展有效，依达拉奉成为神经变性病治疗的新突破并逐渐开始在临床得到应用。

　　樊东升教授介绍，多项临床研究数据表明，从依达拉奉使用时间与临床获益关系来看，对于所有缺血性卒中亚型依达拉奉使用时间越早，临床效果越好，依达拉奉可以减少自由基的生成，降低出血转化风险；依达拉奉可以解除氧化应激对阿替普酶纤溶作用的抑制，增强溶栓效果；依达拉奉联合阿替普酶治疗可改善急性大血管闭塞患者神经功能结局；依达拉奉联合血管内治疗显示其功能独立比例更高，院内死亡和出血比例更低。

　　上海交通大学医学院附属仁济医院管阳太教授以“脑梗死后炎症反应与靶向干预”为题，介绍了脑梗死后炎症级联的主要通路，对比了脑卒中抗炎药物如那他珠单抗、芬戈莫德、依达拉奉右莰醇等的临床前研究并指出，在脑缺血动物模型中，依达拉奉右莰醇显示出了显著的抗炎作用。管阳太教授总结道，炎症反应是缺血性脑卒中的潜在治疗靶点之一，依达拉奉右莰醇被证实可有助改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能，调节炎症反应是治疗卒中的关键作用机制之一，但卒中的抗炎治疗仍需更多更充分的循证医学证据。

　　神经系统功能检查是卒中治疗和康复的基石，但单一的监测技术不能解决急性脑损伤后复杂的病生理变化，需要多模式神经功能监测指导临床治疗策略。首都医科大学附属北京天坛医院刘丽萍教授以血管再通治疗为例介绍了多模式神经功能监测临床应用。刘丽萍教授介绍，血管再通治疗是缺血性卒中治疗最有效的方式，但HERMES研究显示尽管血管开通良好，但仍有三分之一患者不能从治疗中获益即无效再通。中国真实世界研究RESCUE-RE显示，无效再通患者比例高达49%，无效再通的原因与血管内治疗中血压下降（MAP70～80mmHg或下降10%～40%）、较差侧枝循环状态高血压、血压变异性等有关。

　　刘丽萍教授指出，多参数整合监测有助于实现个体化治疗，急性缺血性卒中血管再通后应控制血压，具体的降压目标应个体化制定。2019年发表的一项研究纳入了185例急性大血管闭塞缺血性卒中患者，EVT术后进行早期床旁TCCD血流动力学监测，能够有效预测神经功能结局。2020年发表于STROKE的一项研究，通过连续动态血压监测、TCD脑血流监测，基于组织氧合指数（TOX）计算出理想的血压区间并用于指导个体化血压管理，超出自动调节范围与不良预后相关，目前已有多项评估脑自动调节功能的半定量参数的研究，可为临床提供参考。

　　中国康复研究中心张通教授是《中国卒中后失语专家共识》的主要编写人之一，张通教授介绍，共识主要涉及卒中后失语的诊断、评估、治疗和康复等相关内容，共识为神经内科、神经外科医师、康复医师、护士、治疗师等相关医务工作者介绍了卒中后失语相关诊断及治疗方法，使卒中后失语患者能得到及时识别和系统规范的有针对性的干预，提高卒中后失语治疗效果，改善患者生活质量。

　　张通教授介绍，卒中后失语患者主要表现有自发性语言障碍（非流利性失语、流利性失语）、复述障碍、命名障碍、听理解障碍、阅读障碍、书写障碍。卒中后失语诊断包括三个步骤，首先明确是否为失语，其次分析失语的类型，然后判断失语的严重程度。失语的鉴别诊断包括认知障碍、情绪障碍、构音障碍、言语失用与口颜面失用。

　　张通教授介绍，卒中后失语治疗分为康复治疗和药物治疗。康复治疗包括失语治疗的治疗时机与治疗方法选择、针对语言功能各个侧面的行为学治疗、强制诱导语言治疗、代偿交流策略的治疗，失语的音乐治疗、基于计算机技术支持的语言治疗、失语治疗中交流环境和交流对象的调整、失语的神经调节技术。药物治疗包括乙酰胆碱受体相关药物、兴奋性氨基酸受体相关药物、去甲肾上腺素受体相关药物、5-羟色胺（5-HT）受体相关药物、多巴胺受体相关药物。共识还对卒中后失语的转归和预后，对失语治疗的有效性、失语类型与预后的关系、影响失语预后的相关因素等进行了论述。与会学者强调，未来脑血管领域还需要开展更多的临床研究和基础研究、更深层次地理解缺血性卒中神经保护机制并以此指导新药研发和临床应用。（封面图为首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授）