加强患者血脂、血压管理是卒中二级预防取得成效的关键

文图/《中国当代医药》主笔  潘 锋

　　由中国卒中学会、国家神经系统疾病医疗质量控制中心、美国心脏学会/美国卒中学会等联合主办的“中国卒中学会第七届学术年会暨天坛国际脑血管病会议”，7月9日—11日以线下+线上形式召开。中国卒中学会会长王文志教授在开幕式致辞中说，目前中国卒中学会已成立25个分会，发展会员58 000多人，承担多项科研课题，在全国范围内开展的卒中中心建设取得显著成效，我国卒中防治工作依然任重道远，需要政府的大力支持和医患联手共同努力。暨南大学附属第一医院/广州华侨医院徐安定教授等学者在专题学术报告中强调，加强卒中患者血脂、血压管理是卒中二级预防取得成效的关键。

血脂管理不容乐观

　　徐安定教授介绍说，来自《中国心血管病健康和疾病报告2019》的数据显示我国脑卒中患者高达1300万，脑卒中主要分为缺血性脑卒中、脑出血、蛛网膜下腔出血和未知类型卒中，其中缺血性脑卒中最常见占所有脑卒中的77.8%且缺血性脑卒中复发率较高。

　　徐安定教授说，缺血性卒中是中国最常见的一种动脉粥样硬化性心血管疾病，近年来中国ASCVD和缺血性卒中的死亡率和发病率呈不断上升趋势，LDL-C升高导致是缺血性卒中发生发展的关键因素之一，也是缺血性卒中的独立危险因素。颅内动脉粥样硬化性狭窄是导致缺血性卒中重要原因，有研究发现亚裔人群中颅内动脉粥样硬化性卒中患者占30%～50%，而在动脉粥样硬化发生发展过程中LDL-C升高是最关键因素。CKB研究是一项中国开展的前瞻性研究，共纳入512 891名成年人，其中489 762人既往无卒中、TIA或冠心病史。该研究显示LDL-C每升高1 mmol/L，缺血性卒中风险升高17%。同时众多研究也证实，降低LDL-C可延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展，降低卒中风险。2015CTT荟萃分析显示LDL-C每降低1 mmol/L可显著降低卒中风险15%，国内外指南均推荐需严格控制缺血性卒中患者LDL-C至1.4 mmol/L以下。

　　徐安定教授表示，我国缺血性卒中血脂管理现状不容乐观，2013年7月至2013年8月中国大陆开展的一项全国多中心横断面研究，连续纳入了6～12个月内发生缺血性卒中且年龄18岁以上的患者。通过面对面问卷调查、体格检查和血液检查采集信息并进行多变量分析，设定的LDL-C目标值为<1.8 mmol/L或<70 mg/dl，结果显示入组的卒中患者LDL-C的达标率仅为27.4%。徐安定教授认为，卒中患者LDL-C达标率不高的主要原因一是目前他汀类药物是降脂治疗的主流，但只有少数高强度他汀才能达到使LDL-C降幅50%的目标；二是中国患者他汀治疗的依从性较差，天津一项90 000人回顾性分析发现，90%以上的新处方患者在最初12个月内他汀使用时间不足一半；三是中国人群使用他汀不良反应高于欧美人群，这也降低了治疗的依从性。

探索血脂管理新策略

　　徐安定教授强调，管理卒中患者高胆固醇血症是一场“持久战”，鉴于现有降脂药物治疗反应不充分，药物不耐受和依从性不佳，进一步控制心血管风险需要关注非他汀类降脂药和新的降脂靶点。目前临床关注的非他汀类创新药主要有PCSK9单抗、小核酸药物、ACL抑制剂和鱼油衍生药物等，其中小核酸药物通过靶向信使RNA（mRNA）来阻断靶基因表达，从而实现从mRNA水平对疾病的调控和治疗。

　　徐安定教授介绍，Inclisiran是第一个心血管领域用于降脂治疗的小干扰RNA（siRNA）药物，其作用机制是结合于Inclisiran末端的Gal-Nac分子可高特异性地将Inclisiran导入肝细胞，进入肝细胞后Inclisiran与细胞质中的RNA沉默诱导复合体结合，特异性地沉默编码PSCK9蛋白的mRNA分子，抑制PCSK9蛋白合成，通过降低PCSK9蛋白浓度可有效增加肝细胞表面LDL-C受体从而降低血液LDL-C水平。2020年美国心脏病学学会年会（ACC）中公布了Inclisiran三项重磅Ⅲ期研究ORION-9、ORION-10和ORION-11的结果。

　　ORION-9评估了Inclisiran对杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的疗效，研究纳入482例HeFH患者，1∶1随机分组接受Inclisiran 300毫克和安慰剂，首次注射后患者在第90天、第270天和第450天返回接受后续Inclisiran或安慰剂。结果显示，第510天Inclisiran组较安慰剂组显著降低HeFH患者LDL-C水平。

　　ORION-10和ORION-11是两项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，纳入最大耐受剂量他汀治疗而LDL-C水平未达标的ASCVD和同等危险的其他患者，1∶1随机分组接受Inclisiran300毫克或安慰剂，首次注射后患者在第90天、第270天和第450天返回接受后续Inclisiran或安慰剂。结果显示，第510天在ORION-10和ORION-11试验中Inclisiran分别降低LDL-C水平52.3%和49.9%。Inclisiran已于2020年12月获得欧盟批准可用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常，Inclisiran在中国人群的Ⅲ期研究ORION-18正在开展中。

　　北京大学第三医院傅瑜教授说，脑血管病中70%~80%为缺血性脑血管病，动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的重要原因，而LDL-C升高是发生动脉粥样硬化的根本原因，降低LDL-C可有效延缓动脉粥样硬化发生，他汀类药物因可显著降低LDL-C，与阿斯匹林、降压药物称为当前标准治疗的三大基石。

　　傅瑜教授介绍，临床可见一些患者尽管有效控制了血压、LDL和抗血小板治疗，但大血管事件和微血管并发症的剩留血管风险仍然持续存在。越来越多的循证医学证据表明三酰甘油（TG）升高不仅是心肌梗死、缺血性脑卒中的重要危险因素，而且也是大血管剩留血管风险之一。一方面TG通过胆固醇酯转运蛋白的作用引起小而密LDL颗粒（sd-LDL）增加，sd-LDL因更容易进入内皮下且容易被氧化而致动脉粥样硬化的作用更强；另外一方面TG被脂蛋白脂酶降解后形成游离脂肪酸引起局部炎症反应，促进单核细胞吞噬脂质形成泡沫细胞，因此sdLDL-C较LDL-C具有更强的CHD风险预测价值。最近研究发现，Lp（a）（载脂蛋白a）是心脑血管疾病独立危险因素，其危害性不亚于LDL-C。研究发现，HDL-C水平与冠心病的危险呈负相关，HDL-C能够延缓、阻止甚至逆转动脉粥样硬化进展，当HDL-C水平降低时冠心病的发病率和病死率增加。

　　傅瑜教授认为，随着对心血管残留风险的关注现在需要新药来弥补他汀的不足，阿昔莫司等新型烟酸类药物因其独特的作用特点正在受到临床重视。研究显示，新型烟酸类药物可通过两个环节升高HDL，一是抑制肝脏脂肪酶活性，减少HDL分解，二是通过激活脂蛋白脂肪酶使血液中TG和总胆固醇降低而升高HDL从而产生较好的调脂作用。新型烟酸类药物还可通过降低LP（a）预防冠心病和动脉粥样硬化，通过抑制脂肪组织分解减少FFA释放从而减少炎症反应。

　　傅瑜教授强调，在使用新型烟酸类药物时要注意监测患者尿酸水平和肝功，阿昔莫司不经肝脏代谢主要以原形形式经肾脏排出体外，对肝功能影响很小且不影响血尿酸代谢，可用于高尿酸血症患者的降脂治疗。基于目前他汀时代的心血管残留风险，尽管新型烟酸类药物与他汀类联合使用能够全面增强调脂疗效和提高安全性，避免了大剂量他汀类的不良反应，但目前关于新型烟酸类药物的应用多是小规模临床研究，还需要进一步探索。

高血压是主要危险因素

　　徐安定教授介绍，在高级卒中中心数据库2017年1月至2018年6月纳入的94533例卒中患者中，缺血性卒中占65%以上。另外一项对7953例18岁以上缺血性脑卒中患者的调查显示，我国卒中患者3个月、6个月和1年的复发率分别为10.9%、13.4%和14.7%，因此阐明缺血性卒中危险因素、病因和发病机制是提高卒中二级预防和诊治效果的基础。

　　徐安定教授介绍说，中国卒中登记研究（CNSR）数据纳入数万例缺血性卒中病例，其中12 173例来自CNSR-Ⅰ、19 604例来自CNSR-Ⅱ、13 982例来自CNSR-Ⅲ。通过对这些患者危险因素流行情况的分析发现，缺血性卒中的危险因素有高血压、吸烟、既往卒中/TIA、糖尿病、冠心病/心肌梗死病史、血脂异常、心房颤动等，各类危险因素中高血压和吸烟的比例最高，心房颤动的比例最低。2018年全国1853家三级医院共上报卒中患者3 010 204例，通过对这些里医院的数据分析发现，高血压是缺血性卒中的主要危险因素。徐安定教授指出，从临床和病理生理学来看高血压会影响全循环系统，从流行病学观点来看高血压是缺血性卒中的主要危险因素，此外高血压还会引起高血压性小动脉硬化，促进大、中动脉粥样化从而导致冠心病、心肌梗死和脑卒中。

　　首都医科大学附属北京同仁医院丁宁教授在解读《2020年中国高血压急症治疗规范》的报告中，强调了规范治疗高血压急症的重要性。

　　丁宁教授介绍，高血压急症（HE）由于病因复杂且病理生理变化多端导致临床救治困难，HE是一组以急性血压升高，伴有靶器官损伤或原有功能受损进行性加重为特征的临床综合征。2020版规范不再用特定的血压阈值来定义高血压急症，而是用血压的突然、快速升高及所导致的调节机制失常来定义高血压急症，若SBP≥220 mmHg和/或DBP≥140 mmHg则无论有无症状都应视为高血压急症，同时不建议使用高血压亚急症和高血压危象表述。发生HE时需根据是否出现神经系统症状或是头痛、视野缺损等，判断是否出现高血压脑病或出血性脑卒中、恶性高血压等。HE的降压原则是，初始阶段（1小时）血压控制目标为平均动脉压（MAP）降低幅度不超过治疗前水平的25%，在随后的2～6小时内将血压降至较安全水平，一般为160/100 mmHg左右，病情稳定后24～48 h血压逐渐降至正常水平。

　　丁宁教授强调，HE死亡率致残率高，早期快速、合理、安全、控制性降压是改善预后的基础，但不同疾病类型的HE降压策略有所不同；所有的HE都应选择起效快可控性强的静脉降压药物，单独或者联合使用并最终达到目标血压；病情稳定应尽早过度到口服降压药。2020版规范分别推荐了急性冠脉综合征（ACS）、急性心力衰竭、急性缺血性卒中、急性脑出血等HE相关疾病的降压原则，如对急性缺血性卒中建议溶栓患者血压应控制在<180/110 mmHg；不溶栓患者降压应谨慎，当SBP>220 mmHg或DBP>120 mmHg时可以控制性降压，1小时内MAP下降15%，但SBP不低于160 mmHg。

从源头阻断动脉粥样硬化进展

　　徐安定教授说，缺血性卒中是一种复杂疾病，是由不同疾病导致的综合征或结果，是多层次多病因协同作用所致。鉴别缺血性卒中的病因是制定治疗策略及评估预后的重要内容，随着对缺血性卒中病理生理机制认识的不断深入和检查技术的发展，其病因学分型系统也逐步发展完善，常见的缺血性卒中的病因分型系统包括哈弗卒中登记病因诊断、TOAST分型系列、CCS分型、ASCO分型以及CISS分型，大多数缺血性卒中通过病因分型可确定基础血管病变，但病因分型系统也是动态变化。缺血性卒中的病因和发病机制密不可分，缺血性卒中的病因很多，血栓形成、栓塞和低灌注是主要发病机制，中国缺血性卒中分型（CISS）将病因和发病机制结合并将大动脉粥样硬化分为4种发病机制，包括载体动脉斑块堵塞穿支、动脉到动脉栓塞、低灌注/栓子清除障碍以及混合型，由于缺血性卒中发病机制千差万别，动脉粥样硬化性大血管闭塞、心源性脑栓塞、腔隙性脑梗死等不同发病机制有不同的临床特征和诊断要点，因此治疗也不能千篇一律。

　　徐安定教授指出，除高血压外动脉粥样硬化也是缺血性卒中发生的一个重要病因，中国颅内动脉粥样硬化研究（CICAS）数据库对2864例患者的分析发现，1335例存在颅内动脉狭窄，占46.6%，261例患者合并颅外颈动脉狭窄，颅内动脉粥样硬化（ICAS）是中国脑血管病患者最常见的血管病变。缺血性脑血管病患者颅内外动脉狭窄分布研究显示，在我国缺血性卒中和TIA患者中68%存在颅内外动脉粥样硬化。

　　徐安定教授介绍，动脉粥样硬化是由各种原因引起动脉内皮细胞受损后，多种因素与细胞成分之间产生多层次的相互作用而引发的慢性血管性疾病，并诱导AS的瀑布式发展过程。Daniel Steinberg教授在Nature Medicine上发表专著指出LDL-C的氧化修饰是动脉粥样硬化形成的关键启动因素，另外氧化应激贯穿了动脉粥样硬化全程。由于LDL-C的氧化修饰是动脉粥样硬化形成的关键启动因素，氧化应激贯穿了动脉粥样硬化的全过程，因此抗氧化治疗可以从源头阻断动脉粥样硬化进展，抗氧化治疗可从源头阻断动脉粥样硬化进展从而减少脑血管病发生。抗氧化剂按来源分为天然抗氧化剂和合成抗氧化剂，而天然抗氧化剂治疗动脉粥样硬化性疾病的临床试验绝大多数宣告失败。PICASSO研究证实普罗布考是具有抗氧化效果的调脂药，与他汀作用机制不同可联合他汀协同增效。一项长达20年纳入410例动脉粥样硬化性疾病高危群体的队列研究，应用Cox回归模型多因素分析发现，与常规治疗相比普罗布考联合常规方案长期治疗大血管事件再发风险降低87%。普罗布考是目前唯一归为治疗动脉粥样硬化的抗氧化药物，2013、2014、2015、2020年天坛国际脑血管病会议建议将降压、他汀、抗血小板三大基石升级为ASAP（降压、他汀、抗血小板、抗氧化应激普罗布考）方案，以降低大血管事件再发风险。

　　徐安定教授最后总结道，危险因素、病因和发病机制是缺血性卒中诊治和预防基础，危险因素是缺血性卒中的直接病因，也是代谢紊乱的继发表现或早期症状，而病因和发病机制密不可分，高血压、动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要病因，临床需要采取有效的降压策略并从源头阻断动脉粥样硬化进展。