肺癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率高，治疗难度较大[1]。通常肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 约占肺癌的80%[2]。由于NSCLC患者早期无特异性，因此发现时已经处于晚期，或者已经发生远处脑转移[3]。NSCLC的治疗通常以化疗为主，尽可能延长患者生存期和改善患者生存质量[4]。目前靶向治疗迅速发展，近年来酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）得到广泛关注，在临床上取得较好的治疗效果[5]。安罗替尼是一种由我国自主研发的多靶点TKI[6]，可通过有效抑制成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、血管内皮生长因子受体（vasular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）以及c-Kit 等激酶，进而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管形成，达到抑制肿瘤进展的目的[7]。目前，安罗替尼在肺癌、肝癌、甲状腺癌、子宫内膜癌以及软组织肉瘤[8-12]等多种恶性肿瘤中表现出良好的抗肿瘤作用。但是目前关于安罗替尼联合化疗治疗NSCLC的研究较少，因此本研究对选取的57例NSCLC患者进行治疗，探讨安罗替尼联合化疗治疗NSCLC的效果及安全性，现报道如下。

选取2018年7月～2019年1月经辽宁省人民医院肿瘤一科确诊的57例晚期NSCLC（三线）患者作为研究对象，采用随机数字表法将患者分为观察组（29例）和对照组（28例）。观察组中，男18例，女11例；年龄43～75岁，平均（59.90±8.50）岁。对照组中，男18例，女10例；年龄38～73岁，平均（55.61±10.45）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①经病理学确诊为晚期NSCLC，并且存在可测量的病灶；②EGFR 基因检测为阴性；③预期生存期超过2个月；④体力状况（ECOG）评分0～1分；⑤治疗前血常规及肝肾功能正常。排除标准：①小细胞肺癌患者以及NSCLC 和小细胞肺癌混合的肺癌患者；②经EGFR、ALK、ROS-1 突变基因检测阳性；③中央型有空腔的肺鳞癌患者或存在大量咳血（＞50 mL/d）的NSCLC患者；④既往有其他抗血管生成治疗的应用史，有药物过敏史；⑤严重肝肾功能不全患者；⑥有意识障碍和精神异常的患者。患者及家属均知情同意并签署知情同意书，本研究获得医院医学伦理委员会批准。

对照组进行常规化疗及对症治疗，具体如下。第1天和第8天静脉滴注1000 mg/m2 吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，生产批号：180303），第1～3天静脉滴注75 mg/m2 顺铂（百时美施贵宝公司，生产批号：7k0225B02）。

观察组在常规化疗的基础上，给予患者口服盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，生产批号：20180003），12 mg/（次·d），连续服药2周，停药1周，3周为1个治疗周期，第6周对疗效进行评估。同时进行相应的止痛和营养支持，定期复查血常规、尿常规以及肝肾功能。患者病情得到控制，同时不良反应耐受良好时可继续用药，若出现Ⅲ级不良反应，将药量减少为10 mg/（次·d）。若出现Ⅳ级不良反应，则停药给予对症治疗，待不良反应降至Ⅲ级以下继续治疗。

观察分析两组患者的临床疗效、生存指标以及不良反应发生情况。

1.3.1 临床疗效判断标准 根据世界卫生组织（WHO）颁布的实体瘤（包括肺癌）近期疗效评价标准[13]。完全缓解（CR）：病灶完全消失，淋巴结短直径减小并小于10 mm；部分缓解（PR）：病灶最长直径之和减少，并与基线水平相比减少30%；病情稳定（SD）：介于PR 和疾病进展之间；病情进展（PD）：治疗后病灶最长直径和增加20%或出现一个或多个新病灶。客观有效率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

1.3.2 生存指标 对患者随访16个月，观察患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。PFS：从开始治疗到出现肿瘤进展的时间；OS：从开始治疗至因任何原因引起死亡的时间。

1.3.3 不良反应 主要不良反应为肝功能异常，厌食、恶心、呕吐，白细胞减少，肾功能异常，血小板减少，乏力，腹泻以及出血。

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

两组患者的ORR 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者的DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

观察组患者的PFS 长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；另外，观察组患者的OS较对照组延长，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表1 两组患者临床疗效的比较[n（%）]

表2 两组患者生存指标的比较（个月，）

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

NSCLC是一种常见的肺癌类型，通常患者存活期短，预后较差。随着病情的发展，NSCLC 往往发生脑转移，严重影响患者的生活质量和生命安全。目前研究发现，NSCLC的发病发展过程都与蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）信号通路有关[14]。安罗替尼作为一种多靶点受体TKIs，对多种肿瘤增殖相关激酶均具有抑制活性[15]。安罗替尼给药方便，作用浓度较低，治疗效果良好，同时能增加患者耐受性，具有较好的安全性，因此安罗替尼在抗肿瘤方面具有明显的优势。本研究结果显示，应用安罗替尼联合化疗治疗后，与对照组相比，观察组的DCR 高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示安罗替尼联合化疗对NSCLC的病情控制起到积极作用。

已有研究表明，安罗替尼可延长晚期NSCLC患者的OS和PFS[15-17]。本研究结果也显示，经过安罗替尼联合化疗，观察组的PFS 长于对照组，OS 亦长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。有文献利用安罗替尼联合化疗治疗晚期软组织肉瘤，取得良好的治疗效果，不良反应也较少[18]。因此，安罗替尼联合化疗可以延长NSCLC患者的生存期。

在NSCLC 化疗治疗过程中，不良反应也是一个关键问题。本研究结果显示，安罗替尼联合化疗不良反应为肝肾功能异常、厌食恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、乏力、腹泻以及出血等，与常规化疗比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。这些不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ级，经过调整药量和对症治疗，可显著缓解。因此，安罗替尼联合化疗治疗NSCLC较为安全。

综上所述，安罗替尼联合化疗治疗NSCLC 可有效控制病情发展，延长患者生存期，并且具有较好的安全性，在临床上可广泛应用。但是本研究样本量较少，因此需进一步研究，探讨安罗替尼联合不同化疗方案治疗NSCLC的价值。

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Effect and safety of Anlotinib combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer

WANG Xiao-zhou LI Hong-shi YU Xi WANG Zi-ying HE Li-jie▲
The First Department of Oncology (Radiotherapy), People′s Hospital of Liaoning Province, Shenyang 110016, China

[Abstract]Objective To explore the effect and safety of Anlotinib combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods A total of 57 patients with advanced NSCLC (third-line) diagnosed by the First Department of Oncology, People′s Hospital of Liaoning Province from July 2018 to January 2019 were selected as the research objects, and the patients were divided into observation group (29 cases) and control group (28 cases) by the random number table method.The control group was treated with conventional chemotherapy and symptomatic treatment, and the observation group was given oral Anlotinib Hydrochloride Capsules 12 mg/(times·d) for two weeks on the basis of conventional chemotherapy, with one week of withdrawal, three weeks as a treatment cycle, and the efficacy was evaluated at the sixth week.The clinical efficacy, survival indicators and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.Results The disease control rate of the observation group was higher than that of the control group, and the difference was statistically significant (P＜0.05).The progression-free survival of the observation group was longer than that of the control group, and the difference was statistically significant (P＜0.05).The overall survival in the observation group was longer than that in the control group, and the difference was statistically significant(P＜0.05).The main adverse reactions were abnormal liver function, anorexia, nausea and vomiting, leukopenia, abnormal renal function, thrombocytopenia, fatigue, diarrhea and bleeding.There was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups (P ＞0.05).Conclusion Anrotinib combined with chemotherapy for the treatment of NSCLC can effectively control the development of the disease, prolong the survival time of patients, and has good safety.

[Key words]Anlotinib;Non-small cell lung cancer;Treatment effect;Safety

[基金项目]辽宁省沈阳市中青年科技创新人才支持计划项目（RC180334）

（收稿日期：2020-07-09）