呼吸暂停是早产儿常见呼吸系统疾病，多因呼吸中枢和呼吸系统发育未完善和其他疾病状态所致，以呼吸不稳定和呼吸暂停为主要表现，严重者可出现低氧血症、降低器官灌注，增加早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎和远期神经发育异常等风险事件的发生率，对患儿健康成长有极大影响[1-3]。枸橼酸咖啡因是治疗早产儿呼吸暂停的常用药物，可帮助患儿减少呼吸暂停发作次数，缩短持续时间，控制疾病进程。从目前的发展形势看，枸橼酸咖啡因使用剂量尚未形成明确定论[4-5]。为此，本研究对胎龄不足34周早产分别实施5 mg/（kg·d）和10 mg/（kg·d）枸橼酸咖啡因治疗方案，现报道如下。

选取2019年2月～2020年2月鹰潭市人民医院收治的80例胎龄＜34周呼吸暂停早产儿作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组各40例。对照组中，男22例，女18例；胎龄30～34周，平均（32.12±0.54）周；出生体重1500～2500 g，平均（2017.86±20.52）g。观察组中，男20例，女20例；胎龄30～33周，平均（31.96±0.48）周；出生体重1560～2420 g，平均（2014.54±21.76）g。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属均知情同意。

纳入标准：①临床症状与早产儿呼吸暂停诊断标准一致[6]：孕龄不超过34周，每次呼吸暂停时间超过20 s，心率低于100次/min，或有肌张力下降、面色青紫；②每6小时呼吸暂停发作次数≥2次，存在面色青、肌张力下降的表现。排除标准：①心血管疾病、肺部疾病和阻塞性呼吸暂停所致呼吸暂停；②存在先天性心脏病、严重畸形、遗传性代谢疾病者；③当前阶段接受其他治疗方案者。

对照组和观察组均用枸橼酸咖啡因注射液（国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20183216，生产批号：20180525，规格：1 mg∶20 mg)。

对照组用药量为5 mg/（kg·d），观察组用药量为10 mg/（kg·d），均在30 min 内静脉滴注完毕。两组连续用药7 d，用药期间均接受弹足底、按摩背部、清理口腔分泌物、维持呼吸道通畅度等基础治疗。存在发绀者需予以加压给氧处理，同时对患儿生命体征和病情变化严格监测，呼吸暂停反复发作者，行呼吸机辅助治疗或持续气道正压通气。

比较两组治疗总有效率、治疗时间、不同阶段呼吸暂停发生次数、不良反应发生率。

①治疗效果判定标准[7]：用药24 h后，患者呼吸暂停频率和持续时间明显缩短，48 h后症状基本消失，呼吸节律恢复正常为显效；接受药物治疗后，患者呼吸暂停症状得到控制，呼吸节律改善为有效；用药48 h后，患者仍存在呼吸暂停症状，发作频繁，需行气管插管或机械通气治疗为无效。治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。②两组治疗时间：机械通气时间、低流量吸氧时间和住院时间。③呼吸暂停发作次数：治疗24、48、72 h后呼吸暂停发作次数。④不良反应：心动过速、喂养耐受性差、贫血和呕吐。

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验，同组不同时间点比较用F 检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

观察组的治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患儿治疗总有效率的比较[n（%）]

观察组的机械通气时间、低流量吸氧时间、住院时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患儿治疗时间的比较（d，）

观察组24、48、72 h后呼吸暂停次数少于对照组，且用药48 h、用药72 h后呼吸暂停发作次数少于本组用药24 h后，用药72 h后呼吸暂停发作次数少于本组用药48 h后，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患儿不同阶段呼吸暂停次数的比较（次/h，）

 

与本组24 h 比较，*P＜0.05；与本组48 h 比较，#P＜0.05

观察组的不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患儿不良反应发生情况的比较[n（%）]

早产儿呼吸暂停通常表现为皮肤青紫、心跳缓慢和肌张力下降等，同时伴随血氧饱和度下降症状，若未能采取及时有效的解决措施，可使得患者原有疾病加重，甚至会对患儿生命安全构成威胁[8-9]。调查研究发现早产儿胎龄不同，出现呼吸暂停的概率也存在差别，胎龄越低越容易出现呼吸暂停[10]。早产儿呼吸和化学调节存在明显不足，无法正常对二氧化碳进行通气反射；此外，早产儿肺牵张反射中枢阈值低于足月儿正常水平，更易出现呼吸暂停，影响新生儿健康成长[11]。

枸橼酸咖啡因是治疗该疾病的常用药物，它属于甲基嘌呤，通过静脉滴注刺激患者神经系统，提高小儿早产儿通气量，提高机体对二氧化碳的敏感度，对新陈代谢紊乱有明显的改善作用[12-13]。现阶段临床尚未明确枸橼酸咖啡因在早产儿呼吸暂停中的使用剂量[14]。临床研究发现，给予患者不同剂量枸橼酸咖啡因，所获得的治疗效果也存在明显差别[15]。本研究比较5 mg/（kg·d）和10 mg/（kg·d）两种剂量的枸橼酸咖啡因治疗胎龄＜34周早产儿呼吸暂停临床效果，结果显示观察组治疗总有效率高于对照组，不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。但该药物的使用剂量并非越大越好，肖景霞等[16]予以早产儿高负荷量枸橼酸咖啡因，结果显示，患儿大脑动脉血流减少，当使用剂量降至10 mg/kg后，患儿大脑动脉血流恢复。同时，本研究结果显示，观察组用药后出现呼吸暂停的次数少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示10 mg/（kg·d）的枸橼咖啡因维持剂量对呼吸暂停症状起到缓解与控制作用，这与肖景霞[16]的研究结果相互印证。

本研究对10 mg/（kg·d） 维持剂量的枸橼酸咖啡因作用深入探讨，结果显示观察组患者机械通气时间、低流量吸氧时间和住院时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），其原因可能是枸橼酸咖啡因能够使患儿病情在短时间得到控制，缩短治疗时间。

综上所述，在呼吸暂停早产儿的治疗中使用10 mg/（kg·d） 枸橼酸咖啡因维持剂量可获得理想的治疗效果，能对患者呼吸暂停症状起到一定的控制作用，出现不良反应的风险相对较低，值得推广应用。

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Effect and safety of different maintenance doses of Caffeine Citrate in the treatment of premature infants with gestational age ＜34 weeks with apnea

HUANG Yao
Department of Neonatology, Yingtan People′ Hospital, Jiangxi Province, Yingtan 335000, China

[Abstract]Objective To explore the effect and safety of different maintenance doses of Caffeine Citrate in the treatment of premature infants with gestational age ＜34 weeks with apnea.Methods A total of 80 premature infants with apnea less than 34 weeks of gestational age admitted to Yingtan People′ Hospital from February 2019 to February 2020 were selected as the research objects and divided into the control group and the observation group according to the random number table method, with 40 patients in each group.Both groups were treated with Caffeine Citrate as a therapeutic agent.The dosage of the control group was 5 mg/(kg·d), and the dose of the observation group was 10 mg/(kg·d).The total effective rate, treatment time, number of apnea at different stages and the probability of adverse reactions were compared between the two groups.Results The total effective rate of treatment in the observation group was higher than that in the control group, and the difference was statistically significant (P＜0.05).The mechanical ventilation time, low-flow oxygen ventilation time and hospital stay time of the observation group were shorter than those of the control group, and the differences were statistically significant (P＜0.05).The number of apnea after 24, 48, 72 hours in the observation group was fewer than that in the control group, and the differences were statistically significant (P＜0.05).The total incidence of adverse reactions of the observation group was lower than that of the control group, and the difference was statistically significant (P＜0.05).Conclusion The maintenance dose of 10 mg/(kg·d) of Caffeine Citrate is more effective in the treatment of premature infants with apnea ＜34 weeks of gestational age and less adverse reactions.

[Key words]Caffeine Citrate;Apnea of premature infants;Total effective rate of treatment;Number of apnea;Adverse reactions

（收稿日期：2020-07-10）