心力衰竭衰竭是从左心衰竭开始，即左心的收缩功能先发生障碍，射血不足，引起肺淤血，进一步发展为腔静脉淤血，伴有组织、器官灌注不足甚至心源性休克[1]。该病主要临床表现为呼吸困难、肺水肿、体液潴留及活动受限[2]。心力衰竭病理基础是心肌重构，且神经内分泌系统在其中发挥重要作用[3]。因此，治疗心力衰竭从强心、利尿、扩血管等对症治疗为主的方案转变为抑制神经内分泌系统过度激活的长期、修复策略，即抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统和脑啡肽酶内分泌系统[4]。本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦治疗左室射血分数（LVEF）降低的心力衰竭的临床效果，以期为未来该疾病的治疗提供参考，现报道如下。

选择2019年1月～2020年1月萍乡市人民医院收治的80例LVEF降低的心力衰竭患者作为研究对象，采用随机数字表法分为两组，每组各40例。对照组中，男24例，女16例；年龄27～80岁，平均（50.70±7.21）岁；病程1～5年，平均（3.42±1.05）年；原发病：冠心病18例，高血压心脏病16例，扩张型心肌病4例；瓣膜反流为主的瓣膜性心脏病2例。观察组中，男22例，女18例；年龄27～80岁，平均（50.71±8.01）岁；病程1～5年，平均（3.46±1.04）年；原发病：冠心病19例，高血压心脏病16例，扩张型心肌病3例，瓣膜反流为主的瓣膜性心脏病2例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，患者及其家属知情研究，且自愿签署同意书。

纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》诊断标准[5]；②患者为美国纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级；③患者能够耐受血管紧张转化酶抵制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI/ARB）；④各种原因所致的慢性心力衰竭患者；⑤肌酐＜221 μmol/L。排除标准：①肝肾功能严重不全患者；②血清钾＞5.5 mmol/L、血压＜90/60 mmHg 的患者；③合并恶性肿瘤、感染性疾病、甲状腺疾病等其他疾病患者。

对照组给予常规抗心衰治疗。主要包括：利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI/ARB 等治疗。其中ACEI/ARB 为培哚普利[施维雅(天津)制药有限公司，生产批号：20180610，规格：4 mg]4 mg/次，1次/d。

观察组先停用ACEI/ARB 36 h 进行药物洗脱，然后服用沙库巴曲缬沙坦（Novartis Pharma Schweiz AG，生产批号：20180505，规格：100 mg），起始剂量为25 mg/次，2次/d，之后每周增加25 mg/次，根据血压达到最大耐受剂量400 mg/d，患者每天监测血压情况，服用2周后复查肾功能和血钾；其余治疗同对照组。

两组均治疗3个月。

神经内分泌系统：治疗前、治疗3个月后测量两组清晨空腹静脉血中去甲肾上腺素（NE），醛固酮，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血浆氨基末端脑钠肽前体（NTproBNP）含量，其中NE、醛固酮、AngⅡ采用放射免疫法检测，NT-proBNP 采用ELISA 检测试剂盒检测。

心脏结构：治疗前、治疗3个月后，采用飞利浦EPIQ5 彩超测量两组左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、LVEF。

生存质量：比较两组治疗前、治疗3个月后明尼苏达心力衰竭生活质量问卷表评分（MLHFQ）。MLHFQ包含躯体状况评分和情绪变化评分，共21个项目，每个项目包括0、1、2、3、4、5分，6个等级，分数越高表示生活越受限[6]。

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗前两组NE、醛固酮、AngⅡ水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后，两组NE、醛固酮、AngⅡ水平低于治疗前，且观察组NE、醛固酮、AngⅡ水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

治疗前两组LVESD、LVEDD、LVEF 对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后，两组LVESD、LVEDD 低于治疗前，LVEF高于治疗前，且观察组LVESD、LVEDD 低于对照组，LVEF高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表1 两组患者治疗前后神经内分泌系统水平的比较（）

表2 两组患者治疗前后心脏结构的比较（）

治疗前两组NT-proBNP、生活质量对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗3个月后，两组NT-proBNP、MLHFQ评分低于治疗前，且观察组NT-proBNP、MLHFQ评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组患者治疗前后NT-proBNP、生活质量的比较（）

心力衰竭的防治是心血管疾病的难题之一。慢性心力衰竭是由各种原因引起的心肌损伤，从而导致心肌结构改变和泵血功能不足或充盈功能降低，使患者活动受限和生活质量急剧下降，患者的5年死亡率较高[7]。心力衰竭治疗的关键是阻断交感神经系统（SNS）和RAAS 的过度激活和心肌重构，主流方案是“金三角方案”，即ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂和β受体阻滞剂联合应用，然而此方案效果不佳，约50%患者在诊断5年后死亡[8-9]。新一代抗心衰药物，沙库巴曲缬沙坦，是一种血管紧张素受体 （ARB）-脑啡肽酶（NEP）的双效抑制剂，由NEP 抑制剂前体沙库巴曲和ARB 缬沙坦两个分子1∶1 结合，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用[10-11]。

心力衰竭患者体内神经内分泌系统过度激活，NE、醛固酮、AngⅡ分泌量增加，促进心肌、血管适应性重构。在心衰早期阶段，这种适应重构可以保证心脏射血，维持机体供血，但长此以往，心肌失代偿、射血不足以满足机体需要。因此，控制神经内分泌过度激活是治疗心力衰竭的重要措施。LVEF 与心肌的收缩能力呈正相关，正常情况下≥50%，若小于此值即为左心功能不全。NT-proBNP是心衰生物标志物，分泌量随着左心室舒张末期压力的增加而增多，且增高的水平与心衰的严重程度呈正相关，故NT-proBN水平可用于心衰诊断、判定治疗效果和预测患者预后。本研究结果显示，治疗3个月后两组NE、醛固酮、AngⅡ、LVESD、LVEDD、NT-proBNP、MLHFQ评分均降低，LVEF 均升高，且观察组NE、醛固酮、AngⅡ、LVESD、LVEDD、NT-proBNP、MLHFQ评分低于对照组，LVEF高于对照组，表明沙库巴曲缬沙坦治疗LVEF降低的心力衰竭能够抑制神经内分泌的过度激活，预防和逆转心血管重构，增加LVEF。

沙库巴曲缬沙坦具有双重靶点调节作用，一方面缬沙坦抑制RAAS，发挥舒张血管、降血压，保护血管内皮细胞、抗动脉粥样硬化，阻止交感神经过度激活，抑制心肌细胞肥厚、凋亡和逆转心血管重构等作用[12-13]；另一方面沙库巴曲抑制NEP 活性，提高钠利尿肽浓度，使血管扩张，醛固酮水平下降，尿钠排泄增加，抑制心肌细胞纤维化、肥厚，同时抑制RASS，致使心脏前、后负荷降低，左室射血分数增加，心肌重构延缓，心功能改善[14-15]。心衰的治疗理念从对症治疗到针对不同靶点的对因治疗，靶点治疗也从抑制RAAS 单靶点治疗发展为抑制RAAS 和NEP 双重靶点治疗，且该病的不同治疗的临床疗效和预后差异很大，这提示治疗疾病只有选择正确的靶点对因用药才能带来更好效果，研究方向的重中之重是疾病的发病机制和针对发病机制选择出更好的靶点药物。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦治疗LVEF降低的心力衰竭，能够抑制神经内分泌的过度激活，预防和逆转心血管重构，增加LVEF，提高生活质量，促进患者病情转归，值得临床推广。

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Clinical effect of Sacubitril Valsartan in treatment of heart failure with reduced left ventricular ejection fraction

QIU Ming-tao LIU Feng LIU Gao
Department of Cardiology,Pingxiang People′s Hospital,Jiangxi Province,Pingxiang 337000,China

[Abstract]Objective To explore the clinical effect of Sacubitril Valsartan in treatment of heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF).Methods A total of 80 heart failure patients with reduced left ventricular ejection fraction who were admitted in Pingxiang People′s Hospital from January 2019 to January 2020 were selected as the research subjects and divided into two groups according to random number table method,with 40 cases in each group.The control group was received routine anti-heart failure treatment,and the observation group was treated with Sacubitril Valsartan instead of angiotensin converting enzyme inhibitor and angiotensin Ⅱreceptor blocker (ACEI/ARB).Serum levels of the neuroendocrine system (norepinephrine [NE],aldosterone,angiotensin Ⅱ[AngⅡ],N-terminal probrain natriuretic peptide [NT-proBNP]),cardiac structure (left ventricular end-systolic dimension [LVESD],left ventricular end-diastolic dimension [LVEDD],LVEF) and the Minnesota heart failure quality of life (MHFQL) score were compared between the two groups before treatment and after treatment for 3 months.Results There were no statistical differences in the serum content of neuroendocrine system,cardiac structure,and quality of life between the two groups before treatment (P＞0.05).The NE,aldosterone,AngⅡ,LVESD,LVEDD,NT-proBNP,MHFQL scores in the two groups after treatment for 3 months were higher than those before treatment,and the LVEF was lower than that before treatment；the NE,aldosterone,AngⅡ,LVESD,LVEDD,NT-proBNP and MHFQL scores in the observation group were lower than those in the control group,and the LVEF in the observation group was higher than that in the control group,and the differences were statistically significant (P＜0.05).Conclusion Sacubitril valsartan in treatment of heart failure patients with reduced LVEF can inhibit over-activation of neuroendocrine,prevent and reverse cardiovascular remodeling,increase LVEF,and improve quality of life.

[Key words]Heart failure;Left ventricular ejection fraction;Sacubitril Valsartan;N-terminal pro-brain natriuretic peptide;Renin-angiotensin-aldosterone system;Sympathetic nervous system;Enkephalinase endocrine system;Myocardial remodeling

[基金项目]江西省萍乡市科技计划项目（2019PY032）

[作者简介]邱明涛（1987-），男，江西萍乡人，硕士，主治医师，研究方向：冠心病、心衰

（收稿日期：2020-05-14）