肝癌为临床常见内科恶性肿瘤疾病，据世界卫生组织发布的数据显示[1]，全球范围内的肝癌发病率呈现逐年上升趋势，我国为肝癌高发地区，受累患者广泛，严重危害患者的身体健康。因肝癌早期病理表现不显著，患者耐受度有个体差异性，部分患者无明显临床表现，疾病具有一定隐匿性，因此导致早期肝癌检出难度较大，于临床检出时多为中晚期，错失最佳治疗时机，严重危害患者身体健康[2]。因中晚期肝癌患者癌组织分化程度较低，外科手术治疗效果不佳，多采用综合治疗方案，辅以化学药物干预；考虑中晚期肝癌伴有癌痛情况，临床多辅以硫酸吗啡缓释片，以确保治疗顺利实施。近年来，随着中药的持续发展，临床学者于中晚期癌症治疗中发现，华蟾素在多种肿瘤晚期治疗中取得显著应用效果，可有效延长患者的预计生命时长[3]。本研究选取吉安市第一人民医院肿瘤科收治的60例中晚期肝癌患者作为分析对象，探讨硫酸吗啡缓释片与华蟾素胶囊联合治疗方案对中晚期肝癌患者的效果及治疗价值，现报道如下。

选取2018年1月～2020年7月吉安市第一人民医院肿瘤科收治的60例中晚期肝癌患者作为分析对象，依据患者的就诊序号将其随机分为参照组（30例）和试验组（30例）。参照组中，男19例，女11例；年龄48～77岁，平均（64.53±3.24）岁；病程9 d～5个月，平均（2.15±0.14）个月；肿瘤分期：肝癌Ⅲ期22例，肝癌Ⅳ期8例。试验组中，男18例，女12例；年龄44～75岁，平均（63.96±3.26）岁；病程7 d～6个月，平均（2.19±0.14）个月；肿瘤分期：肝癌Ⅲ期24例，肝癌Ⅳ期6例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究项目上报吉安市第一人民医院医学伦理委员会，经审核批准后实施，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

纳入标准：①患者均经西医病理学、细胞学诊断确证是恶性肿瘤者；②患者经术中病理诊断明确肿瘤分期，肿瘤Karnofsky 生活功能评估量表（简称KPS）评分均低于50分。排除标准：拒绝或中断研究患者；精神疾病患者；依从性差患者；重要脏器重大疾病者。

两组患者均予以常规化疗。参照组患者联合使用硫酸吗啡缓释片[萌蒂（中国）制药有限公司，国药准字H10980263，生产批号14202866837]治疗，初始药物剂量为10 mg/次，间隔12 h 服用1次。试验组患者于参照组治疗的基础上联合使用华蟾素胶囊（陕西东泰制药有限公司，国药准字Z20050846，生产批号S14001154556）治疗，口服，2粒/次，3次/d[4]。

两组患者均持续治疗1个月。

比较两组患者的治疗总有效率、KPS、数字模拟疼痛简表中文译版（NRS）评分，比较两组患者的不良反应总发生率。

依据美国肿瘤医学界定的实体瘤反应评估依据（RECIST）标准[5]，评估两组患者的疗效。如患者病情稳定，癌痛情况显著缓解，为显效以上；若患者病情部分缓解，癌痛情况改善，则为起效；若患者病情进展无减缓，癌痛情况无改善甚至加重，则为无效。总有效率=（显效以上+起效）例数/总例数×100%。采用KPS[6]对两组患者治疗前后的生活功能状态进行评估，总分100分，分数与生活功能状态呈正相关。采用NRS[7]对两组患者治疗前后的癌痛情况进行评分，0分为无痛、1～3分为轻度疼痛（疼痛不影响睡眠）、4～6分为中度疼痛、7～9分为重度疼痛（不能入睡或者睡眠中痛醒）、10分为剧痛，评分与患者的癌痛程度呈正相关。统计分析药物使用期间的不良反应，主要不良反应包括恶心呕吐、嗜睡、便秘等。

采用SPSS 24.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

试验组患者的治疗总有效率（93.33%）高于参照组（63.33%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者临床疗效的比较（n）

治疗前，两组患者的KPS、NRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的KPS评分高于治疗前，NRS评分低于治疗前，且试验组患者的KPS评分高于参照组，NRS评分低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后KPS、NPS评分的比较（分，）

 

与同组治疗前比较，#P＜0.05

参照组患者药物使用期间，继发恶心呕吐患者3例，继发嗜睡患者4例，继发便秘患者2例，不良反应总发生率为30.00%。试验组患者药物使用期间，继发恶心呕吐患者4例，继发嗜睡患者3例，继发便秘患者3例，不良反应总发生率为33.33%。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

中晚期肝癌患者因肿瘤分化程度低，存在癌症转移情况，手术开展价值不高，多采用化疗干预手段，延长患者预计生存时间[8]。中晚期肝癌患者的机体免疫机制降低，癌痛情况严重，严重影响患者的化疗治疗开展质量，且考虑患者服用多种药物，机体耐药性较低，一般止痛药物起效不佳，长时间使用药物，极易导致发生不良反应，探究适配治疗药物具有重要课题研究价值[9-10]。

当前癌症疼痛治疗首选WHO 三阶止痛疗法，但若是长期使用此类止痛药物，会导致不良反应发生率大大升高，有些患者由于无法耐受不良反应，需要停止使用，止痛效果大幅下降。为强化癌症患者的止痛效果，提高生存质量，需减少药物不良反应，促使患者实现无痛生活。

硫酸吗啡缓释片为临床常用的阿片类受体激动剂，主要药物成分为吗啡，为临床常用的癌痛止痛药物，同时具有镇静、止咳作用；硫酸吗啡缓释片借助先进的控释技术，持续发挥慢性止痛效果，可有效改善中晚期肝癌患者癌痛情况，临床应用发现，硫酸吗啡缓释片长期使用极易导致发生药物不良反应，极易导致药物依赖性，主要适用于晚期恶性肿瘤辅助治疗[11-12]。随着中医持续发展，临床肿瘤医学研究中发现华蟾素临床应用有效性良好，主要药物成分为吲哚生物碱、华蟾毒灵、华蟾素毒基、还原糖、精氨酸复合物等[13]，经临床药理研究显示，华蟾素具有止痛、促免疫、抗肿瘤、抗病毒的作用，具有较好的抑制肿瘤生长的效果，能显著缓解肿瘤赘生物对周围组织的压迫，进而改善疼痛感受；同时，因华蟾素归属于阿片类，发挥受体阻滞作用，加之吲哚生物碱对中枢神经的抑制作用，减缓神经传导，提高机体疼痛阈值，且药物生物利用率高，使用安全系数较高，不具有成瘾性，可显著改善药物使用不良反应，西医药理分析提示，华蟾素与硫酸吗啡缓释片不具有交叉耐药情况，可联合使用，提高临床治疗效果[14-15]。

本研究结果显示，试验组患者中，疗效评估无效2例，参照组疗效评估无效11例。试验组患者的治疗总有效率（93.33%）高于参照组（63.33%），差异有统计学意义（P＜0.05），提示硫酸吗啡缓释片与华蟾素胶囊联合治疗能减缓癌症进程，促使病情稳定，延长患者预计生命时长。本研究结果还显示，治疗前，两组患者的KPS、NRS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的KPS评分高于治疗前，NRS评分低于治疗前，且试验组患者的KPS评分高于参照组，NRS评分低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示采用联合治疗方案的患者，其功能改善及疼痛缓解效果更佳。参照组患者药物使用期间，继发恶心呕吐患者3例，继发嗜睡患者4例，继发便秘患者2例；试验组患者药物使用期间继发恶心呕吐患者4例，继发嗜睡患者3例，继发便秘患者3例。两组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示联合治疗不会增加患者的不良反应，临床应用兼具安全及高效等优势。

综上所述，采用硫酸吗啡缓释片联合华蟾素胶囊治疗中晚期肝癌患者，对于患者功能恢复及疼痛缓解有显著增效，临床应用不良反应较少。

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Clinical effect of Morphine Sulfate Sustained Release Tablets combined with Cinobufagin Capsules in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma

ZUO Xiao-chun HU Dong-mei ZHANG Yan
Department of Pharmacy,Ji′an First People′s Hospital,Jiangxi Province,Ji′an 343000,China

[Abstract]Objective To investigate the clinical effectiveness of Morphine Sulfate Sustained Release Tablets and Cinobufagin Capsules in the treatment of advanced liver cancer.Methods A total of 60 patients with advanced liver cancer admitted to the Department of Oncology in the Ji′an First People′s Hospital from January 2018 to July 2020 were selected as the analysis subjects,and they were randomly divided into the reference group (30 cases) and the experimental group (30 cases) according to their serial numbers.The reference group was treated with routine chemotherapy combined with Morphine Sulfate Sustained Release Tablets.The experimental group was treated with routine chemotherapy combined with Morphine Sulfate Sustained Release Tablets and Cinobufagin Capsules.The total effective rate,Karnofsky life function assessment scale (KPS) and Chinese version of numeric rating analog pain scale(NRS) scores were compared between the two groups,and the total incidence of adverse reactions was compared between the two groups.Results The total effective rate of experimental group (93.33%)was higher than that of reference group (63.33%),and the difference was statistically significant (P＜0.05).Before treatment,there were no statistical significance in KPS and NRS scores between the two groups (P＞0.05).After treatment,the KPS scores of two groups were higher than those before treatment,the NRS scores of two groups were lower than those before treatment,the KPS score of experimental group was higher than that in the control group,and the NRS score of experimental group was lower than that in the control group,the differences were statistically significant (P＜0.05).There was no statistical significance in the total incidence of adverse reactions between the two groups (P＞0.05).Conclusion The combination of Morphine Sulfate Sustained Release Tablets and Cinobufagin Capsules in the treatment of patients with advanced liver cancer has significantly enhanced the functional recovery and pain relief of patients,and has less adverse reactions in clinical application,which is worthy of promotion.

[Key words]Morphine Sulfate Sustained Release Tablets;Cinobufagin Capsules;Advanced liver cancer;Curative effect

[基金项目]江西省吉安市科技计划项目

（收稿日期：2020-09-24）