糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者常见的微血管并发症，其也是引起终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的重要原因之一[1]。 因此，如何有效延缓甚至是逆转DN的发生、发展是医学界的关注热点[2]。目前，常用于检测肾功能损害的实验室指标有血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等，而在肾损害早期，采用常规的检测方法难以判断肾损害的情况[3]。血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）是一种低分子量蛋白质，当肾小球滤过功能出现轻微损伤时，其浓度可出现升高，且随着病情的加重而增高[4]。血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸脱甲基代谢的产物之一，与DN患者的微血管病变具有密切的联系[5]。中医药在防治DN方面具有独特优势，而近年来采用中西医结合保守治疗早期DN取得了较满意的效果[6]。本研究通过探讨补肾泄浊方联合厄贝沙坦片对早期DN患者Cys C、Hcy的影响及机制，旨在为中西医结合保守治疗早期DN提供一种新的思路和方法。

选取2020年1月至2021年1月在江西省九江市中医医院肾病科住院的80例早期DN患者，依据随机数字表法将其分为治疗1组与治疗2组，每组各40例。治疗1组中，男21例，女19例；年龄45~60岁，平均（50.36±3.18）岁；糖尿病病程 6~10 年，平均（7.39±1.21）年；DN 病程 6~12 个月，平均（7.63±1.78）个月。治疗2组中，男20例，女20例；年龄45~60岁，平均（50.12±3.07）岁；糖尿病病程 6~10 年，平均（7.35±1.42）年；DN 病程 5~12 个月，平均（7.53±1.64）个月。治疗1组、治疗2组患者的性别、年龄、糖尿病病程、DN病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。选取同期在江西省九江市中医医院体检中心进行体检的10例健康体检者作为对照组，其中男5例，女5例；年龄46~60岁，平均（50.36±3.18）岁。三组的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经九江市中医医院医学伦理委员会审核批准，所有入选者均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2.1 早期DN诊断标准 参照《临床诊疗指南·肾脏病学分册》[7]，早期DN的诊断标准具体如下：①确诊糖尿病时间较长，超过5年；或有糖尿病视网膜病变；②持续白蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值＞300 μg/mg或尿白蛋白排出率（urinary albumin excretion rate，UAE）＞200 μg/min或尿白蛋白＞300 mg/d或尿蛋白定量＞0.5 g/d；③临床和实验室检查排除其他肾脏疾病或尿路感染；④肾血流量和肾小球滤过率开始下降到正常，肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变，运动后尿白蛋白排出率持续升高至20~200μg/min，从而出现微量白蛋白尿。

1.2.2 中医肾虚浊蕴证型辨证标准 参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》制定[8]，症见主症小便频数或清长，或浑浊如脂膏，纳呆，疲乏；面色苍白，腰膝酸软，或少尿，肢体浮肿；舌淡胖、苔簿白，脉细带滑。

1.3.1 DN患者纳入标准 ①符合DN的诊断标准[7]；②中药治疗符合补肾泄浊治则者[8]；③年龄18~60岁。

1.3.2 DN患者排除标准 ①糖尿病酮症酸中毒者；②患有其他疾病或合并症，如肝功能异常、恶性肿瘤、严重心、脑血管事件等并发症者；③妊娠或哺乳期妇女；④精神病不合作者；⑤未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.3.3 对照组纳入标准 ①自愿参与本研究者；②在九江市中医医院进行体检者。

1.3.4 对照组排除标准 ①存在严重精神疾病患者；②严重心脑血管疾病者；③肝肾功能严重异常者。

治疗1组和治疗2组均给予强化降糖治疗方案，采用饮食治疗、运动治疗、营养治疗等方法。

治疗1组在基础治疗的基础上给予厄贝沙坦片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20040494，生产批号：20190912]口服，0.15 g/次，1 次/d。

治疗2组在治疗1组的基础上加用补肾泄浊方（熟地黄 15 g、山茱萸 12 g、山药 12 g、桑寄生 15 g、杜仲15 g、生黄芪 12 g、白术 9 g、茯苓 9 g、六月雪 12 g、积雪草12 g、生槐米10 g），上述诸药加入清水400 ml，煮开温火慢煎约40 min，成200 ml药汁。2次/d，空腹服下。

治疗1组与治疗2组均以治疗4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

观察三组的Cys C、Hcy水平；记录治疗1组与治疗2组治疗前及治疗3个疗程后的症状评分及相关实验室指标；比较治疗1组与治疗2组的中医症候疗效、临床疗效及不良反应总发生率，具体如下。

1.5.1 症状评分 分别于治疗前及治疗3个疗程后，观察治疗1组与治疗2组患者的临床主要症状、体征及舌脉变化，并按无、轻、中、重分别计为 0、2、4、6 分，舌脉不计分[9]。

1.5.2 实验室指标 主要检测项目包括Cys C、Hcy、尿微量白蛋白、D-二聚体、血糖（空腹血糖）、血脂（三酰甘油、总胆固醇）、SCr、BUN、尿酸、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等。

1.5.3 中医症侯疗效评定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[9]制订疗效判定标准。症候积分减少≥95%为临床痊愈；70%≤症候积分减少＜95%为显效；30%≤症候积分减少＜70%为有效；症候积分减少＜30%为无效。症候积分计算公式采用尼莫地平法，即 [（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。中医症候总有效率=（临床痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%[9]。

1.5.4 临床疗效评定标准 参照2007年中华中医药学会肾病分会《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准》[8]制订。临床症状消失，尿白蛋白降至正常或下降≥50%，血糖、糖化血红蛋白下降≥1/3或恢复正常，肾功能正常为显效；临床症状较治疗前好转，尿白蛋白、血糖、糖化血红蛋白有所下降，但不足显效标准，肾功能指标正常为有效；临床症状无明显改善或进一步恶化，实验室指标无变化或加重为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.5.5 不良反应 观察并记录患者用药后的不良反应。包括恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计量资料先进行正态性检验和方差齐性检验，满足正态性且两组方差齐的资料用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，组内不同时间采用配对样本t检验；计数资料用频数或百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

三组治疗前的Cys C、Hcy水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗1组与治疗2组治疗前的Cys C、Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗1组与治疗2组治疗前的Cys C、Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1组与治疗2组治疗后的Cys C、Hcy水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗2组治疗后的Cys C、Hcy水平低于治疗 1 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 三组Cys C、Hcy水平的比较（±s）

治疗1组与治疗2组治疗前的症状评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1组与治疗2组治疗后的症状评分均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗2组治疗后的症状评分低于治疗1组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 2）。

表2 治疗1组与治疗2组治疗前及治疗3个疗程后症状评分的比较（分，±s）

 

与本组治疗前比较，aP＜0.05

治疗1组与治疗2组治疗前的尿微量白蛋白、D-二聚体、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、SCr、BUN、尿酸、CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗1组与治疗2组治疗后的尿微量白蛋白、D-二聚体、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、SCr、BUN、尿酸、CRP水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗2组治疗后的尿微量白蛋白、D-二聚体、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、SCr、BUN、尿酸、CRP 水平低于治疗 1 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。

表3 治疗1组与治疗2组治疗前及治疗3个疗程后相关实验室指标的比较（±s）

 

与本组治疗前比较，aP＜0.05

治疗2组的中医症候总有效率为92.50%，高于治疗1组的72.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 4）。

表4 治疗1组与治疗2组中医症候总有效率的比较[n（%）]

治疗2组的总有效率为95.00%，高于治疗1组的72.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表 5）。

表5 治疗1组与治疗2组临床疗效的比较[n（%）]

治疗1组与治疗2组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表 6）。

表6 治疗1组与治疗2组不良反应总发生率的比较[n（%）]

DN的早期防治至关重要。Cys C是一种低分子量蛋白质，目前公认其可被用作早期肾功能损伤的可靠指标[10-11]。黄刚等[12]认为，检测糖尿病患者的血清Cys C水平对DN的早期预防与治疗有重要临床价值。治疗糖尿病的过程中应设法降低Cys C，抑制Cys C在病程中的作用，从而预防和延缓DN的发生发展，降低DN的发生率和病死率。Hcy是蛋氨酸脱甲基代谢的产物之一，Hcy与各种大血管病变具有显著的相关性。肾脏是代谢Hcy的主要场所，Hcy水平升高不但反映了肾小球不断损伤，同时也直接反映了DN的病情变化[13-14]。上述两个指标可作为早期DN病情变化的有效指标，通过观察其变化，可以更准确地评估病情变化，提高临床疗效。本研究结果显示，治疗1组与治疗2组的Cys C、Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示在 DN 早期 Cys C、Hcy水平即出现明显的改变。

有效控制血糖与改善脂质代谢、减少尿蛋白，对延缓DN至终末肾衰竭的速度至关重要。厄贝沙坦片是一种新型高选择性血管紧张素受体阻断剂，可阻断肾素-血管紧张素系统，降低原发或继发性肾小球疾病患者尿蛋白的排泄，减少肾小管上皮细胞细胞外基质的积聚，抑制小管间质炎症，阻止肾间质纤维化的发生。在临床研究中发现，其对DN、高血压肾病及IgA肾病等均有较好的降尿蛋白作用[15]，故本实验选用厄贝沙坦作为联合用药。

DN属于中医“消渴病”并发“水肿、尿浊、腰痛、关格”等的范畴，中医药在防治DN方面具有独特优势[16]。DN属于慢性进展性疾病，“肾元亏虚、浊瘀内阻”始终贯穿整个疾病过程。因此，临床中应将补肾泄浊法贯穿于防治DN的始终。补肾泄浊方中，熟地黄、山药、杜仲、白术能够补肾健脾，生黄芪具有补气健脾、升举阳气、益气固表、利尿退肿之功，茯苓、六月雪、积雪草、生槐米具有淡渗清利、祛湿泄浊之功，诸药合用具有补肾泄浊功效。

本研究结果显示，治疗2组治疗后的症状评分低于治疗1组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗2组治疗后的Cys C、Hcy、尿微量白蛋白、D-二聚体、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、SCr、BUN、尿酸、CRP 水平低于治疗 1组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗2组的中医症候总有效率为92.50%，高于治疗1组的72.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗 2组的总有效率为95.00%，高于治疗1组的72.50%，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1组与治疗2组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示补肾泄浊方联合厄贝沙坦片能够明显改善早期DN患者的症状及相关实验室指标，且不增加不良反应。

综上所述，补肾泄浊方与厄贝沙坦片联用，起到一个很好的治疗作用，即提高了临床疗效，又不增加不良反应，为中西医结合保守治疗早期DN提供一种新的思路和方法。

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Application of Bushen Xiezhuo Prescription combined with Irbesartan Tablets on Cys-C and Hcy in patients with early diabetic nephropathy and study on its mechanism

ZONG Hai-tao LI Jin-hua LI Ya-ning
Department of Nephrology,Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine,Jiangxi Province,Jiujiang 332000,China

[Abstract]Objective To investigate the effect of Bushen Xiezhuo Prescription combined with Irbesartan Tablets in the treatment of early diabetic nephropathy and its influence on serum cystatin C (Cys C)and serum homocysteine(Hcy).Methods From January 2020 to January 2021,80 patients with early diabetic nephropathy treated in Department of Nephropathy of Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine in Jiangxi Province were selected and divided into the treatment group 1 and the treatment group 2 according to random number table method,40 cases in each group.A total of 10 healthy persons who took physical examination in Physical Examination Center of Jiujiang Hospital of Traditional Chinese Medicine in Jiangxi Province in the same period were selected as the control group.The treatment group 2 and the treatment group 1 were given intensive hypoglycemic treatment,diet therapy,exercise therapy,nutrition therapy and other basic treatment.The treatment group 1 was treated with Irbesartan Tablets on the basis of the basic treatment,and the treatment group 2 was treated with Bushen Xiezhuo Prescription on the basis of the treatment group 1.The levels of Cys C and Hcy of the three groups were observed,the symptom scores and related laboratory indexes of the treatment group 2 and the treatment group 1 before treatment and after three courses of treatment were recorded,and the traditional Chinese medicine symptom efficacy,clinical efficacy and the total incidence of adverse reactions of the treatment group 2 and the treatment group 1 were compared.Results There were significant differences in the levels of Cys C and Hcy among the three groups before treatment(P＜0.05).The levels of Cys C and Hcy in the treatment group 2 and the treatment group 1 were higher than those in the control group,and the differences were statistically significant(P＜0.05).There were no significant differences in the levels of Cys C and Hcy between the two groups before treatment(P＞0.05).The symptom scores of the treatment group 2 and the treatment group 1 after treatment were lower than those before treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05).The symptom score of the treatment group 2 after treatment was lower than that of the treatment group 1,the difference was statistically significant(P＜0.05).The levels of Cys C,Hcy,microalbuminuria,D-dimer,fasting blood glucose,triglyceride,total cholesterol,serum creatinine(SCr),blood urea nitrogen(BUN),uric acid and C-reactive protein (CRP)in the treatment group 2 and the treatment group 1 after treatment were lower than those before treatment,and the differences were statistically significant(P＜0.05).The levels of Cys C,Hcy,microalbuminuria,D-dimer,fasting blood glucose,triglyceride,total cholesterol,SCr,BUN,uric acid and CRP in the treatment group 2 after treatment were lower than those in the treatment group 1,and the differences were statistically significant(P＜0.05).The total effective rate of traditional Chinese medicine syndrome in treatment group 2 was 92.50%,which was higher than that in treatment group 1(72.50%),and the difference was statistically significant(P＜0.05).The total effective rate of the treatment group 2 was 95.00%,which was higher than 72.50% of the treatment group 1,the difference was statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the treatment group 2 and the treatment group 1 (P＞0.05).Conclusion The combination of Bushen Xiezhuo Prescription and Irbesartan Tablets has a good therapeutic effect on patients with early diabetic nephropathy,that is,it improves the clinical efficacy and does not increase adverse reactions.It provides a new way of thinking for the treatment of early diabetic nephropathy with traditional Chinese and Western medicine.

[Key words]Bushen Xiezhuo Prescription;Irbesartan Tablets;Early diabetic nephropathy;Serum cystatin C;Serum homocysteine

[中图分类号]R446.1

[文献标识码]A

[文章编号]1674-4721（2021）11（a）-0014-05

[基金项目]江西省中医药科研课题（2019A445）。

（收稿日期：2021-07-15）