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乳腺癌是女性群体中较为常见的恶性肿瘤疾病，其中三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一种特殊的乳腺癌病理亚型，在所有乳腺癌类型中占比为15%～20%[1]。由于TNBC 具有特殊的癌组织免疫组织学特点，其癌细胞的侵袭能力和增殖能力与其他乳腺癌比较均有显著的提升，患者的预后不理想，因此TNBC 治疗的难度也更高。TNBC 对于多数分子靶向治疗不敏感，所以化疗是晚期TNBC 治疗的重要手段[2]。尽管如此，TNBC 患者容易对紫杉醇或蒽环类药物形成耐药性，导致化疗的获益率还是不佳，尤其对于二线化疗后发生复发或转移的患者，其中位生存期仅有10 个月左右[3]。因此选择有效的三线治疗方案，对于改善晚期TNBC 患者的预后，延长其生存期限有重要意义[4]。卡培他滨属于氟尿嘧啶前体药物，其毒性没有剂量累积性，是晚期乳腺癌三线化疗的优先选择药物之一[5]。但是卡培他滨单药三线化疗的效果不佳。抗血管生成药物是新型的化疗药物类型，其中阿帕替尼能高度特异性的结合血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2），从而抑制血管内皮细胞的生成，起到抗肿瘤增殖的作用。阿帕替尼在二线治疗失败的晚期胃癌和肝癌治疗中起到了较好的效果[6]。本次研究将阿帕替尼联合卡培他滨用于晚期TNBC 的三线治疗，以探讨阿帕替尼联合卡培他滨三线治疗对晚期TNBC患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月至2019年5月鞍山市肿瘤医院二线化疗治疗失败的晚期TNBC 患者78 例，采用随机抽签方法，将其分为研究组和参照组，每组39例。参照组所有患者年龄29～78 岁，研究组所有患者年龄31～79 岁。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（表1）。纳入标准：①经临床相关免疫组化及病理学检查确诊为晚期TNBC 的患者；②二线治疗后出现复发或转移的患者；③卡氏功能状态评分（karnofsky′s functional status score，KPS）≥80分的患者；④预计生存期大于3 个月的患者。排除标准：①心肺肾肝等脏器存在功能障碍的患者；②有出血倾向或出血疾病的患者；③使用过氟尿嘧啶类药物治疗的患者；④伴有高血压的患者。所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

参照组采用卡培他滨单药进行三线治疗。卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，生产批号20181103，规格0.5 g）的每次使用剂量为1.25 g/m2，每日2 次，早晚餐后半小时服用。以2 周为一个疗程，每服用2 周则暂停一周，再继续进行下一个疗程治疗。

研究组则采用阿帕替尼联合卡培他滨三线治疗。卡培他滨的使用方法参考参照组；阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号20181210，规格0.25 g）的每次使用剂量为0.5 g，每日1 次，早餐后服用，每周持续服用。

两组患者均治疗4 个疗程。在治疗期间，注意监测患者的肝肾功能以及血尿常规等情况，并针对不良反应采用相应的处理措施。

1.3 观察指标及评价标准

评估两组TNBC 患者的临床疗效，包括客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（dis ease control rate，DCR），随访记录两组TNBC 患者三线治疗后1年的生存率，并分析不良反应发生情况。其中临床疗效根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.0T）[7]进行评定，病灶消失为完全缓解（CR）；病灶直径和缩小达到五成为部分缓解（PR）；病灶直径和缩小或者扩大均不足五成为病情稳定（SD）；病灶直径和扩大达到五成，或者出现新病灶为病情进展（PD）。ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。不良反应发生情况评估按照常见不良反应事件评价标准（CTCAE）4.0 版[8]进行评估分级。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者三线治疗临床疗效的比较

研究组的ORR 与DCR 高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者三线治疗临床疗效的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗后1年生存率的比较

研究组治疗后1年生存率为66.67%（26/39），高于参照组的43.59%（17/39），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者的不良反应发生情况均主要表现为Ⅰ～Ⅱ级，经处理后未影响治疗。研究组的高血压发生率高于参照组（P＜0.05），两组其他不良反应的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应发生情况的比较[n（%）]

3 讨论

TNBC 的病理类型特殊，缺乏有效的内分泌治疗和分子靶向治疗药物，化疗是其治疗的主要手段，其目的旨在于延长患者的生存时间。蒽环类药物和紫杉醇类药物是TNBC 一二线治疗的常用方案，但随着这两种药物在乳腺癌治疗中应用的广泛普及，TNBC 的耐药性也逐渐上升[9]。对于二线化疗失败的晚期TNBC，临床关注的重点是采用能有效抑制肿瘤进展，且患者耐受的补救性药物。卡西他滨在肿瘤内部可以经胸苷磷酸化酶催化形成氟尿嘧啶，从而发挥较强的细胞毒性作用[10]。研究[11]证实，卡西他滨对于二线化疗失败的转移性乳腺癌有一定的抗瘤效果。由于肿瘤内的胸苷磷酸化酶的含量显著高于正常组织，且卡培他滨对肿瘤细胞的细胞毒作用具有高度选择性，因此会减少对正常细胞的杀伤力，患者的耐受性较好，但是卡西他滨单药三线治疗对于晚期TNBC 的效果并不理想[12]。血管生成是肿瘤增殖的基础，阿帕替尼等抗血管生成的抗癌药正是基于这一理论研发而来，通过与VEGFR-2 的竞争性结合，阻断下游信号转导，抑制新血管生成，中断癌细胞的营养供给，从而起到抑制肿瘤增殖转移的作用[13]。且有研究[14]发现阿帕替尼还对蛋白激酶B 与细胞外信号调节激酶1/2 的磷酸化有一定的抑制作用，有助于提升细胞周期因子的表达，让细胞周期阻滞于DNA 合成后期或细胞裂期，从而妨碍肿瘤的无限增殖。本次研究采用阿帕替尼联合卡培他滨进行晚期TNBC 患者的三线治疗，结果研究组的ORR 和DCR 均高于参照组（P＜0.05）；随访结果也显示研究组治疗后1年的生存率高于参照组（P＜0.05）；而在不良反应发生方面，研究组的高血压发生率高于参照组（P＜0.05），两组其他不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），结果验证了王爱娟等[15]的研究结论，显示在晚期TNBC 患者的三线治疗中，阿帕替尼联合卡培他滨的化疗方案的近期疗效较为可观，能一定程度上提高患者的生存率，不良反应整体处于耐受状态。不过值得注意的是阿帕替尼联合卡培他滨治疗，一定程度上增加了高血压的概率，因此在临床应用中要注意控制好患者的血压。

综上所述，在晚期TNBC 患者的三线治疗中，阿帕替尼联合卡培他滨的化疗方案的近期疗效较为可观，能一定程度上提高患者的生存率，且除了高血压以外，不良反应整体处于耐受状态。

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