新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic ischemic encepHalopathy，HIE）是一种引起神经元和脑损伤的严重疾病[1-2]。新生儿HIE 对大脑发育有重要的作用，被认为是新生儿发病和死亡的最常见原因之一，也是新生儿癫痫发作的主要潜在原因之一，新生儿HIE 的早期发现和治疗与预后密切相关[3]。在HIE 患儿中，使用亚低温、促红细胞生成素、褪黑素和硫酸镁可获得较好的神经保护作用，人S100B 蛋白（S100-B）是Ca2+结合胞浆蛋白家族，在多种细胞类型中表达，包括两个亚基（α 和β），这些蛋白参与细胞周期进程、细胞发育、细胞骨架膜相互作用和细胞分化[4-5]。S100-B 也在神经系统的胶质细胞中表达，多项指标表明血清S100-B 浓度是反映HIE 严重程度的重要生物学指标[6]。本研究旨在观察硫酸镁和褪黑素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床效果。

选取2018年2月至2019年8月于抚矿总医院妇产科出生的64 例窒息新生儿作为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各32 例。治疗组中，男18 例，女14 例；胎龄37～41 周，平均（39.12±3.62）周；出生时间6.13～15.23 h，平均（10.32±2.59）h；出生体重2841～3852 g，平均（3216.31±120.45）g。对照组中，男19 例，女13 例，胎龄37～42 周，平均（39.61±3.48）周；出生时间6.20～15.42 h，平均（10.96±2.63）h；出生体重2814～3820 g，平均（3264.95±116.34）g。两组患儿的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。患儿法律监护人均签署患者知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准：①符合HIE 诊断标准[7]；②在出生12 h内转入抚矿总医院妇产科治疗；③足月新生儿；④Apgar 评分≤7分；⑤经MRI 或CT 检查确定脑损伤情况。排除标准：①入组前已接受过相应治疗；②合并代谢性疾病、感染、先天性畸形、电解质紊乱、产伤、颅内出血等；③合并严重心肺、肾脏功能障碍患儿；④对研究用药具有禁忌证患儿；⑤宫内生长受限、新生儿败血症和母亲患有妊娠期糖尿病；⑥酒精过敏者。

对照组患者给予常规治疗，包括吸氧、纠正酸中毒、保暖、维持血糖、给能量合剂等对症治疗。根据患儿病情给氧，维持动脉血氧饱和度＞85%，肠内注射褪黑素（吉林修正生物工程有限责任公司，生产批号：20171219）治疗，每天10 mg/kg，持续5 d 治疗。出现惊厥者静脉注射苯巴比妥（山东新华制药股份有限公司，生产批号：20170926），初始剂量10～20 mg/kg，12 h后维持剂量5～10 mg/kg，抽搐停止后48 h 逐渐停止给药。出现脑水肿或颅内压升高者给予20%甘露醇（湖南康源制药有限公司，生产批号：20171106）0.25～0.50 g/kg 静脉滴注，3 次/d。治疗期间对于患儿出现的低血压、酸中毒及低血糖等及时纠正。

治疗组在对照组基础上于窒息后12 h 之内给予首剂负荷量硫酸镁（上海长征富民金山制药有限公司，生产批号：20170924）250 mg/kg，首剂后24、48 h各给予维持量125 mg/kg，均溶于10%葡萄糖溶液中30 min 内泵入。分别于治疗前和治疗后2、5 d 抽取研究者的血样。在研究期间，均在新生儿重症监护室内进行连续监测，并记录动脉血压，监测婴儿的肌张力变化、深腱反射和呼吸暂停的发生。

观察两组临床疗效、临床症状改善时间、Mg2+水平、动脉血气pH、S100-B 水平、患儿生长发育以及不良反应发生情况。

①临床疗效评价标准。显效：新生儿呼吸平稳、面色红润、恢复原始发射和肌肉张力，未出现意识障碍；有效：新生儿呼吸平稳、面色红润、肌肉张力和原始反射得到改善；无效：新生儿症状无改善或加重。总有效=显效+有效。②比较两组患儿治疗后四肢肌张力、原始反射、意识状态的改善时间。③测量两组患儿Mg2+水平、动脉血气pH 和S100-B 水平。分别于治疗前、治疗后2、5 d 抽取外周静脉血2 ml，使用3000 r/min 的速度离心20 min（离心半径13 cm），取血清并置于-20℃存样；使用酶联免疫吸附测定ELISA 检测血清S100-B水平，严格按照试剂盒说明书操作。④随访8 个月，以Gesell 发育量表[8]评价患儿生长发育情况，包括适应行为、大运动行为、语言行为和静息行为五项，满分100 分，分值越高智力发育越正常。⑤比较两组患儿治疗期间低血压及其他不良反应发生情况。

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料使用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

治疗组肌张力、原始反射和意识状态改善时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

治疗前，两组动脉血气pH 和Mg2+、S100-B 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后2、6 d，治疗组动脉血气pH 和Mg2+水平高于本组治疗前和同时间对照组，S100-B 低于本组治疗前和同时间对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后6 d，对照组动脉血气pH 和Mg2+水平高于本组治疗前，S100-B 水平低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

出院时两组Gesell 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；随访8 个月后，治疗组的Gesell 评分高于本组出院时，且治疗组Gesell 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

治疗组出现低血压1 例（3.13%），在给予生理盐水后改善，无其他不良反应发生；对照组无不良反应。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.124，P=0.934）。

新生儿HIE 的特征是大脑发育不全，通过兴奋性毒性、炎症和氧化应激导致细胞死亡，是永久神经功能障碍导致新生儿死亡率和发病率的主要原因[9-10]。在HIE 期间，神经细胞突触前末端释放过量的兴奋性氨基酸谷氨酸，在中枢神经系统的发展中起到重要作用，并可能参与正常的脑功能，包括认知、学习和记忆[11-12]。

褪黑素是L-色氨酸的代谢产物，在视网膜、松果腺和胃肠道等少量器官中产生[13]。褪黑素能够进入血管系统，还可直接穿过血脑屏障，进入大脑，能够调节体内生物节律、调节神经内分泌-免疫系统，减轻由缺血缺氧后导致的脑损伤。HIE 中过量的谷氨酸的释放会导致过度刺激位于神经细胞突触后膜上的谷氨酸受体、2-氨基甲基苯基乙酸和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体兴奋毒性[14]。过度刺激NMDA 受体会打开突触后神经元细胞膜中的钙通道，导致钙离子注入，从而引起多种反应，导致程序性细胞死亡或凋亡[15]。镁是一种NMDA 受体拮抗剂，可以阻断钙的流入，从而最大程度的减少脑损伤。新生儿出生时的S100-B 水平预示着脑损伤、神经疾病和新生儿HIE。本研究中，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患儿肌张力、原始反射和意识状态改善时间低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前，两组动脉血气pH和Mg2+、S100-B 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组2、6 d 动脉血气pH和Mg2+水平高于本组治疗前和同时间对照组，S100-B低于本组治疗前和同时间对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，对照组6 d 动脉血气pH 和Mg2+水平高于本组治疗前，S100-B 水平低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），提示硫酸镁能够改善新生儿缺氧缺血性脑病情况，降低疾病的发生率。随访8个月后，治疗组Gesell 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示及时给予硫酸镁对新生儿的神经保护作用非常重要。研究中仅有治疗组出现1 例低血压，给予生理盐水后改善，这是硫酸镁的潜在副作用，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究结果提示，接受硫酸镁治疗的临床效果优于常规治疗。

综上所述，硫酸镁与褪黑素联合应用可有效改善缺氧缺血性脑病临床症状，缩短新生儿病程，促进神经功能恢复，且安全性高。

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Effect of magnesium sulfate on neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy

YANG Yi-hua
Department of Pediatrics,Fukuang General Hospital,Liaoning Health Industry Group,Liaoning Province,Fushun 113008,China

[Abstract]Objective To investigate the effect of magnesium sulfate in the treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy.Methods A total of 64 asphyxia neonates born in the Department of Obstetrics and Gynecology of Fukuang General Hospital from February 2018 to August 2019 were selected as the research subjects.They were randomly divided into the treatment group(n=32)and the control group(n=32).The control group was given conventional treatment.The treatment group was additionally given magnesium sulfate treatment on the basis of the control group.The clinical efficacy,clinical symptoms improvement time,Mg2+ level,pH level of arterial blood gas and human S100-B protein(S100-B)level,the pediatric growth and development(Gesell developmental scale score),and the occurrence of adverse reactions of the two groups were observed.Results The total effectiveness rate of the treatment group was 93.75%,higher than that of 71.88% of the control group,with statistical significance(P＜0.05).The improvement time of muscular tension,primitive reflex and state of consciousness in the treatment group was shorter than that of the control group,with statistical significance(P＜0.05).The comparison of arterial blood gas pH,Mg2+ level,and S100-B level before treatment between the two groups of children was not statistically significant(P＞0.05).The arterial blood gas pH and Mg2+ levels in the treatment group at 2 and 6 d after treatment were higher than those before treatment and the control group,and the level of S100-B was lower than that before treatment and the control group,with statistical significance(P＜0.05).The arterial blood gas pH and Mg2+ of the control group at 6 d after treatment were higher than those before treatment,and the level of S100-B was lower than that before treatment,with statistical significances(P＜0.05).After 8 months of follow-up,the Gesell score of the treatment group was higher than that of the control group,with statistical significance(P＜0.05).One case of hypotension occurred in the treatment group,and the control group had no adverse reactions,total incidence of adverse reactions was compared between the two groups,the difference was not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Magnesium sulfate can effectively improve the clinical symptoms of neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy,shorten the course of the disease,promote the recovery of nerve function in high safety.

[Key words]Hypoxic-ischemic encephalopathy;Magnesium sulfate;S100-B;Neonates

（收稿日期：2021-01-21）