近年来辅助生殖技术的快速发展使临床妊娠率不断提高，但是随着该方法的推广应用其引发的并发症开始受到相关领域专家以及广大受孕女性的关注。体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET） 助孕是一种应用广泛的辅助生殖技术，虽然能够取得较好的效果，但是近些年来的临床实践发现其容易引发卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）等一系列并发症，对受孕女性身体健康危害较大。相关调查研究显示，在促排卵周期中，15%的受孕女性可能出现轻度或中度OHSS，2%的受孕女性可能会出现重度OHSS[1]。目前，临床上主要通过促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）与促性腺激素释放激素拮抗剂（gonadotropin releasing hormone antagonist，GnRH-ant）两种方法对内源性促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）峰进行抑制，并使卵泡的同步化发育得到促进。近年早卵泡长方案的广泛应用使获卵数以及临床妊娠率显著提高，但是该方法也存在较为明显的不足，主要表现为治疗周期过长、低卵子利用率等，易导致助孕失败[2]。针对这种情况，有研究指出[3]可利用拮抗剂方案对早卵泡期长方案助孕失败的受孕女性进行治疗，但目前关于该方面的研究较少。基于此，本研究对两种不同助孕方案在前次早卵泡期长方案助孕失败患者中的应用效果进行了研究分析。

选取2019年1月至2020年12月赣州市妇幼保健院收治的122 例前次体外受精-胚胎移植助孕失败行再次助孕的患者作为研究对象，按照掷硬币法分为A 组（52 例）与B 组（70 例）。其中，A 组患者，年龄20～40 岁，平均（31.50±2.34）岁；病程1～5年，平均（2.34±0.57）年。B 组患者，年龄21～39 岁，平均（30.50±2.82）岁；病程1～4年，平均（2.24±0.52）年。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：①均为前次早卵泡期长方案助孕失败的患者；②精神的状态良好，可主动配合临床治疗；③患者已签署知情同意书。排除标准：①子宫内膜异位症；②内分泌异常患者；③合并多囊卵巢综合征者。

A 组再次行早卵泡期长方案助孕，具体方法如下：在月经第2～3 天使用长效GnRH-a（德国辉凌制药有限公司，生产批号：20190603）进行垂体降调节治疗，并于28～37 d 后对患者进行常规超声检查并对内分泌水平进行检测，对于垂体降调节合格的患者进行控制性促排卵，当18 mm 以上卵泡至少2 个达或17 mm以上卵泡达到3 个时给予重组人绒促性素注射液（瑞士默克雪兰诺公司，生产批号：20190624）250 μg 扳机，36 h 左右取卵。

B 组对早卵泡期长方案助孕失败者采用拮抗剂方案，具体方法如下：于月经第2～3 天开始促性腺激素（Gn）（100～225 U）启动，促排第5日或卵泡达12～14 mm 开始加拮抗剂醋酸加尼瑞克注射液（美国默沙东公司，生产批号：20190701）至人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）日；当18 mm 以上卵泡至少2 个达或17 mm 以上卵泡达到3 个时给予重组人绒促性素注射液250 ug 扳机，36 h 左右取卵。取卵后实施常规操作，如IVF、胚胎培养，取卵后第3 天移植卵裂期胚胎1～2 枚或第5 天移植囊胚一枚，剩余可利用胚胎经患者知情同意后行玻璃化冷冻保存。移植后均予以黄体支持，黄体酮阴道缓释凝胶（默克雪兰诺公司，生产批号：20190503），每次用药剂量为90 mg，每日1 次，于患者阴道给药并口服使用地屈孕酮（荷兰苏威制药，生产批号：20190512）治疗，每次用药剂量为10 mg，每日3 次。完成移植2 周后对HCG 水平进行检测，若检测结果为阳性，则在移植后30 d 对患者进行阴道B 超检查，如果发现孕囊则可以确定患者为临床妊娠。通过化验HCG 以及B超检查判断患者是否出现早期流产，且新鲜移植未孕、有冷冻胚胎可解冻复苏，均算入累积妊娠率。

1.3.1 比较两组的临床相关指标情况 包括：①促性腺激素（gonadotropin，Gn）总剂量、Gn 天数、获卵数、卵裂数、2 原核胚胎（2PN）、可移植胚胎数、移植胚胎数；②Gn 启动日雌激素（estrogen，E2）、LH、卵泡刺激素（FSH）；③HCG 注射日E2、孕酮（P）、内膜厚度。1.3.2 比较两组的促排结果情况 包括优胚率（优胚数/正常受精卵裂胚胎数×100%）、移植率、囊胚形成率（形成囊胚数/所有囊胚培养的胚胎×100%）、累积妊娠率（妊娠周期数/所有移植周期数×100%）、早期流产率（流产周期数/所有临床妊娠周期×100%）及中重度卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生率。

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者转换为正态分布后统计学分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

两组的获卵数、移植胚胎数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B 组的Gn 总剂量少于A 组，Gn 天数短于A 组，2PN、卵裂数、可移植胚胎数多于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

Gn 启动日，两组FSH 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），B 组E2、LH 水平低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；HCG 注射日，两组子宫内膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05），B 组的E2、P 水平高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

两组的优胚率、移植率、囊胚形成率、早期流产率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），B 组的累积妊娠率高于A 组，中重度OHSS 发生率低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

IVF-ET 助孕治疗费用较高，一个治疗周期通常需要3 万～4 万元，在这种情况下如果患者第一周期治疗中未能成功受孕，且在没有冷冻胚胎的情况下，临床医师就要谨慎选择第二周期的治疗方案，应在尽可能获得更好临床结局的同时，最大程度减轻患者经济成本与时间成本。有研究指出[5-8]GnRH-a 会过度抑制垂体，大幅降低LH 水平，同时指出合理的“LH 阈值窗”为1.2～5.0 U/L，若LH 水平低于正常水平，会减缓雌激素的合成，导致内膜、黄体生长等对雌激素的需求难以得到充分满足，可引发卵巢慢反应等不良现象，获卵数减少、Gn 用量增加等是这一现象的主要表现[9-10]。若LH 水平高于正常水平，则会对LH 受体进行降调节，从而导致卵泡出现闭锁以及过早黄素化等现象。GnRH-ant 与GnRH 结合之后，可使内源性GnRH 对垂体产生的刺激作用减轻，从而对卵泡黄素化以及提前排卵等现象加以预防，进而避免提前出现内源性LH 峰。与GnRH-a 相比GnRH-ant 具有相对较短的半衰期，其进入人体后可以在较短的时间内更加有效的抑制垂体分泌Gn，且不会对卵巢功能进行长时间抑制，能够使卵巢对Gn 的反应达到最大水平[11-12]。另外，与早卵泡期长方案相比拮抗剂方案的治疗流程更加简单方便，且相关药物的使用剂量较少，能够有效缩短治疗时间，降低临床治疗费用。本研究结果显示，B 组的Gn 总剂量少于A 组，Gn 天数短于A 组，2PN、卵裂数、可移植胚胎数多于A 组（P＜0.05）；Gn 启动日，B 组E2、LH 水平低于A 组（P＜0.05）；HCG 注射日，B组的E2、P 水平高于A 组（P＜0.05）；B 组的累积妊娠率高于A 组，中重度OHSS 发生率低于A 组（P＜0.05），提示拮抗剂方案能够使早期卵泡早卵泡期长方案助孕失败患者的累积妊娠率显著提高，同时还能够有效降低中重度OHSS 发生率，与目前已有的研究报道相符合[13-15]。

综上所述，对早卵泡期长方案助孕失败者采用拮抗剂方案能够有效提高妊娠成功率，降低中重度OHSS 发生率，效果显著，值得进一步推广应用。

[1]吴小涛，陈冬丽，郑艳萍.卵泡期长方案HCG日LH 水平对体外受精结局的影响[J].华中科技大学学报，2019，48（6）：704-707.

[2]李真，张俊韦，刘慧，等.早卵泡期长效长方案和拮抗剂方案在预期卵巢高反应患者中的应用比较及自身对照研究[J].中华生殖与避孕杂志，2020，40（12）：978-985.

[3]曾湘晖，王莉云，纪冰.子宫内膜异位症合并不孕患者IVF治疗采用不同促排卵方案的妊娠结局比较[J].实用妇产科杂志，2020，36（2）：145-148.

[4]刘玮，卢芳汀，王昊昱，等.人工黄体期方案在卵巢储备良好但前次黄体期长方案助孕失败患者中的应用：一项自身对照研究[J].解放军预防医学杂志，2019，37（9）：68-69.

[5]李欢，李东晗，陈圆辉，等.拮抗剂方案与早卵泡期长效长方案应用于波塞冬2 型POR 患者IVF-ET 结局的比较[J].生殖医学杂志，2020，29（3）：300-305.

[6]欧阳璐，王恩银，李婧，等.抗苗勒管激素水平对多囊卵巢综合征患者行卵泡期长效长方案助孕结局的影响[J].生殖医学杂志，2019，28（5）：451-456.

[7]刘文霞，王碧君，刘曼曼，等.早卵泡期长效长方案与拮抗剂方案用于高龄多囊卵巢助孕效果比较[J].中国计划生育学杂志，2020，28（6）：908-911.

[8]梁婷，黄伟媚.卵泡期高孕酮状态下促排卵方案与长方案促排卵在高龄卵巢功能低下患者中的应用效果比较[J].广西医学，2019，41（9）：1082-1085.

[9]张帆.卵泡期长效长方案与黄体期短效长方案在卵巢储备良好患者IVF-ET 中的应用比较[J].中国优生与遗传杂志，2019，27（2）：245-246，223.

[10]闫泓霖，潘静，姚丽艳.助孕宁Ⅱ号治疗多囊卵巢综合征早孕先兆流产患者的临床疗效及对其炎症因子的影响[J].中国妇幼保健，2018，33（12）：132-136.

[11]张敏，姜宏.卵巢正常反应患者拮抗剂方案新鲜胚胎移植与全胚冷冻后首次冻融胚胎移植的临床结局比较[J].实用医学杂志，2020，36（1）：74-78.

[12]汤友苗，王兴玲，娄华，等.不同来源精子应用于ICSI 治疗的早期临床结局[J].中国医学创新，2018，15（5）：22-25.

[13]刘博文，陈娇，杨亦青，等.拮抗剂方案和长方案促排卵对PCOS 患者妊娠结局影响的Meta 分析[J].生殖医学杂志，2020，29（4）：512-521.

[14]隋洋，周敏.体重指数对多囊卵巢综合征患者体外受精-胚胎移植助孕的影响[J].中国当代医药，2018，25（34）：12-15.

[15]陈巧莉，李竞宇，刘卫卫，等.短期同步添加小剂量生长激素在体外受精失败患者再次助孕中的应用研究[J].重庆医科大学学报，2019，44（5）：653-656.

Comparison of the effect of two different pregnancy aid regimens in patients with previous pregnancy aid failure with long-term early follicular phase

HUANG Yun SHUAI Mei YUE Lin-lin
Department of Reproductive and Genetics,Ganzhou Maternal and Child Health Hospital,Jiangxi Province,Ganzhou 341000,China

[Abstract]Objective To explore the application effect of two different pregnancy aid regimens in patients with previous pregnancy aid failure with long-term early follicular phase.Methods From January 2019 to December 2020,a total of 122 patients admitted to Ganzhou Maternal and Child Health Hospital,who had failed the previous in-vitro fertilization-embryo transfer assisted pregnancy and received the second assisted pregnancy were selected as the research subjects.According to the coin toss method,the patients were divided into group A(52 cases)and group B(70 cases).The patients in group A were treated with the long-term early follicular phase program,and the patients in group B were treated with the antagonist program.The clinical indicators and the results of ovulation induction were compared between the two groups.Results There was no statistical significance in the number of eggs obtained and the number of embryos transferred between the two groups(P＞0.05).The total dose of gonadotropin(Gn)in group B was less than that in group A,and Gn days were shorter than that in group A.The number of 2 prokaryotic embryos,cleavage number and transferable embryos in group B were more than that in group A,the differences were statistically significant(P＜0.05).On Gn initiation day,there was no statistical significance in FSH between two groups(P＞0.05),the levels of estrogen(E2)and luteinizing hormone(LH)in group B were lower than those in group A,the differences were statistically significant(P＜0.05).On the day of human chorionic gonadotropin(HCG)injection,there was no significant difference in endometrial thickness between the two groups(P＞0.05),the levels of E2 and progesterone in group B were higher than those in group A,the differences were statistically significant(P＜0.05).There was no statistical significance in the optimal embryo rate,transplantation rate,blastocyst formation rate and early abortion rate between the two groups(P＞0.05).The cumulative pregnancy rate in group B was higher than that in group A,and the incidence of moderate to severe ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)was lower than that in group A,the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion For those who have failed the early follicular phase long program,the antagonist program for re-fertilization can effectively increase the cumulative pregnancy rate and reduce the incidence of moderate to severe OHSS,and the effect is significant.

[Key words]Fertility program;Previous early follicular phase;Fertility failure;Pregnancy rate

[基金项目]江西省卫生健康委科技计划项目（202140699）。

[作者简介]黄云（1978-），女，副主任医师，研究方向：生殖医学。

（收稿日期：2021-03-01）