慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）作为慢性炎症反应性疾病，其主要特征是气流受限制[1-2]。目前我国40 岁以上人群中，发生COPD 的比例达到近10%[3-4]。目前关于COPD 发生机制尚不明确，最大特点是患者病情的反复性发作和交替性加重，这也是死亡率和住院率较高的重要原因。COPD 发生、发展和炎症因子浸润有着密切关系[5-6]。有研究显示，白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞计数、干扰素-γ、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和COPD的发生、发展有一定的相关性[7-8]。近年来随着血清高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）研究的深入，关于其阳性率明显高于健康人群，提示其也可能和COPD 的发生、发展密切相关[9-10]。本研究分析齐齐哈尔医学院附属第一医院收治的200 例COPD 患者临床资料，旨在探讨COPD 急性加重期患者HMGB1、CRP、IL-6 和白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）的变化与临床意义。

选取2018年2月—2020年2月齐齐哈尔医学院附属第一医院收治的200 例COPD 患者作为研究对象，依据病情特点分为COPD 稳定期组（90 例）和COPD 急性加重期组（110 例），同时选取同期健康体检者100 例作为对照组。COPD 稳定期组中，男45例，女45 例；年龄44～69 岁，平均（56.7±10.4）岁；病程3～16年，平均（5.8±2.6）年；5年以上吸烟历史者40 例。COPD 急性加重期组中，男60 例，女50 例；年龄45～70 岁，平均（58.9±11.2）岁；病程2～15年，平均（5.9±2.3）年；5年以上吸烟历史者48 例。对照组中，男49例，女51 例；年龄43～68 岁，平均（57.2±11.5）岁；5年以上吸烟历史者52 例。三组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[11]结合影像学检查判定为COPD 患者；②研究对象均签署知情同意书，同意参与本项研究；③研究对象各项基本资料完整。排除标准：①呼吸道严重感染、需要重症护理、机械通气的患者；②心、肾、肝等脏器功能障碍患者；③合并类风湿性关节炎、冠心病等病症；④急性加重期病程＞5 d 的患者。本研究经过齐齐哈尔医学院附属第一医院医学伦理委员会批准。

COPD 患者入院后24 h 内，给予常规性治疗前、健康体检者体检当天采集空腹静脉血，采用TG18G－Ⅱ离心机（盐城市凯特实验仪器有限公司）对血清进行分离，转速为3000 r/min，离心时间15 min，对患者HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 进行检测，检测方法为酶联免疫吸附试验，第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）采用北京海富达科技有限公司的M276407 型肺功能仪进行测定，具体操作步骤按照说明书执行。

①比较三组研究对象的肺功能情况，包括FEV1/FVC 及FEV1 占预计值百分比（the percentage of FEV1 in predicted values，FEV1%）。②比较三组研究对象HMGB1 与炎症因子水平情况，包括HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 水平。③分析COPD 急性加重期患者FEV1/FVC、FEV1%和HMGB1、CRP、IL-6、IL-18 的相关性。

采用统计学软件SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验；相关性采用直线Pearson 分析，以P<0.05 差异有统计学意义。

三组的FEV1/FVC、FEV1%比较，差异有统计学意义 （P<0.05）； 两两比较，COPD 急性加重期组FEV1/FVC、FEV1%均低于对照组和COPD 稳定期组，COPD稳定期组FEV1/FVC、FEV1%均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 三组患者肺功能情况的比较（%，±s）

 

与对照组比较，aP＜0.05；与COPD 稳定期组比较，bP＜0.05

三组的HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05）；COPD 急性加重期组HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18均高于对照组、COPD稳定期组，COPD稳定期组HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 三组患者HMGB1 与炎症因子水平的比较（±s）

 

与对照组比较，aP＜0.05；与COPD 稳定期组比较，bP＜0.05

COPD 急性加重期患者FEV1/FVC、FEV1%和HMGB1、CRP 均呈负相关，与IL-6 和IL-18 呈正相关，差异均有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 COPD 急性加重期患者FEV1/FVC、FEV1%与HMGB1、炎症因子的相关性

HMGB1 和基因转录、细胞分化、增殖和凋亡有一定的相关性，其可以诱发机体的炎症反应，参与细胞转移过程[12-13]。组织受损时，单核巨噬细胞、受损或者坏死的细胞，会分泌HMGB1，对炎症反应的通路进行激活，促进炎症因子释放和巨噬细胞迁移，形成了一个炎症因子之间的正反馈循环，保持炎症反应不断发生，对组织和气管造成炎症损伤[14-15]。IL-6 属于机体炎症反应相对敏感的细胞因子，IL-18 作为一种多向性效应的炎症因子，双向调节免疫系统，CRP 属于急性时相反应蛋白，是机体炎症反应的重要指标[16-18]。

本研究结果显示，三组研究对象的FEV1/FVC、FEV1%、HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），COPD 急性加重期组FEV1/FVC、FEV1%均低于对照组、COPD 稳定期组，HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 均高于对照组、COPD 稳定期组，COPD 稳定期组FEV1/FVC、FEV1%均低于对照组，HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 均高于对照组，提示COPD 随着病情发展，HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 水平升高，炎症因子和病理性蛋白会引起患者呼吸道病理性变化，对患者的肺功能造成严重的影响。本研究中，COPD 急性加重期患者FEV1/FVC、FEV1%和HMGB1、CRP 均呈负相关，与IL-6 和IL-18 呈正相关，提示HMGB1、CRP、IL-6、IL-18 和COPD 急性加重期患者治疗和预后有一定的相关性[19-20]。

综上所述，HMGB1、CRP、IL-6 和IL-18 水平在COPD 患者中异常变化，且与患者肺功能有一定相关性，检测HMGB1 及炎症因子对于COPD 急性加重期患者的预后和早期治疗具有重要的意义。

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Changes and clinical significance of serum high mobility group protein B1 and inflammatory cytokines in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

FENG Yu-jia1 PI Xiu-jie2 GAO Wei-wei2 FU Chang-you2 XU Zhi-jing3
1. Qiqihar Medical University Logistics Management Office, Heilongjiang Province, Qiqihar 161006, China; 2. Department of Respiratory Medicine, The First Affiliated Hospital of Qiqihar Medical University, Heilongjiang Province, Qiqihar 161041, China; 3. Department of Geriatrics, The Third affiliated Hospital of Qiqihar Medical University, Heilongjiang Province, Qiqihar 161041, China

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of serum high mobility group protein B1 and inflammatory cytokines in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Methods A total of 200 COPD patients admitted to The First Affiliated Hospital of Qiqihar Medical University from February 2018 to February 2020 were selected as the research objects, and were divided into COPD stable stage group (90 cases)and COPD acute exacerbation group (110 cases) according to their disease characteristics. At the same time, 100 healthy subjects were selected as the control group. The forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity (FEV1/FVC), the percentage of FEV1 in the predicted value (FEV1%), the serum levels of high mobility group protein B1 (HMGB1), C-reactive protein (CRP), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-18 (IL-18) in three groups were observed. The correlation between FEV1/FVC, FEV1% and HMGB1, CRP, IL-6 and IL-18 in patients with acute exacerbation of COPD was analyzed. Results The FEV1/FVC and FEV1% in COPD acute exacerbation group were lower than those in the control group and COPD stable stage group, and the HMGB1, CRP, IL-6 and IL-18 were higher than those in the control group and COPD stable stage group, FEV1/FVC and FEV1% in COPD stable stage group were lower than those in control group, and HMGB1, CRP, IL-6 and IL-18 were higher than those in control group, the differences were statistically significant (P<0.05). In patients with acute exacerbation of COPD, FEV1/FVC and FEV1% were negatively correlated with HMGB1 and CRP, while positively correlated with IL-6 and IL-18 (P<0.05). Conclusion The levels of HMGB1, CRP, IL-6 and IL-18 are abnormally changed in COPD patients, which are related to the lung function of the patients.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease;Acute exacerbation; Serum high mobility group protein B1; C-reactive protein; Interleukin-6; Interleukin-18

[中图分类号] R563

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2021）7（c）-0059-04

[基金项目]黑龙江省齐齐哈尔市科技计划联合引导项目（LHYD-202029）

（收稿日期：2021-02-07）