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多糖是一种结构、分子量等具有多样性的高分子化合物，也是具有生物活性、构成生命活动的四大基本物质之一[1-2]。多糖的药理作用较为广泛，不但参与调节机体的代谢、免疫功能，还可抗肿瘤、抗病毒，以及抗氧化、抗衰老、降血糖等[3-8]。国内对甘草多糖[9]，金线莲多糖[10]、灵杆菌多糖[11]、黄芪多糖[12]、灵芝多糖[13]、枸杞多糖[14]、茯苓多糖[15-16]、黑木耳多糖[17]、黄糖多糖[18]、玉米须多糖[19]、百合多糖[20]等中草及天然产物多糖抗肿瘤作用及机制开展了广泛研究。随着人类社会的发展，恶性肿瘤成为威胁人类生命健康最严重的疾病之一。目前，恶性肿瘤的治疗以临床手术以及放、化疗为主，中药及天然药物在配合常规放、化疗中可以达到减少毒副反应、增加抗癌效果的作用[21-25]。因此，寻找和开发高效低毒的天然抗肿瘤药物有积极意义。自1936年以来，多糖的抗肿瘤药效已被清晰认知[26]。近年来，多糖因其显著的抗肿瘤活性，以及其高效、毒副作用小、来源广泛、价格低廉等优点，得到了科研工作者的广泛关注与研究[27]。本文就多糖抗肿瘤的作用及其作用机制研究概况进行综述。

1 多糖对肿瘤细胞的直接抑制作用

多糖具有显著的抗肿瘤功效，可直接将肿瘤细胞杀伤。黄芪多糖能抑制昆明小鼠腹水肿瘤细胞的生长，显著缩小肿瘤体积。与单纯腹水肿瘤小鼠相比，黄芪多糖联合阿霉素可显著降低淋巴细胞与腹水肿瘤小鼠的胸腺指数比值[28]。褐藻裙带菜多糖对癌细胞有显著的增殖抑制功效，如可抑制肺癌、宫颈癌以及前列腺癌的增殖[29]。张丽娇等[30]研究表明，银杏叶多糖对恶性黑素瘤细胞有明显的抑制效果，且呈现出一定的时间-剂量依赖性。

部分多糖对肿瘤的抑制功效是经其细胞毒作用来实现的[31]。张治业[32]研究显示，蜈蚣藻多糖对人神经胶质瘤细胞U87 的增殖抑制率可以达到58.11%，且其浓度较大时还可减轻小鼠肿瘤的质量。

2 多糖可阻滞恶性肿瘤的细胞周期

细胞周期是一个由多种蛋白质和生长因子调控的精确过程。正常的细胞周期指数是保证细胞生长和增殖的前提。这些过程中的任何一个异常都可能导致细胞周期在某个阶段停止，从而抑制细胞增殖[10]。Bobiński 等[33]研究表明，岩藻多糖通过阻滞恶性肿瘤（如子宫肉瘤）的细胞周期，使肿瘤细胞的活力明显下降。据研究可知，红花多糖可通过将肝癌、肺癌细胞的细胞周期阻滞于G2/M 期[34-35]，从而抑制癌细胞的生长。学者研究发现，铁筷子、半枝莲多糖对肿瘤细胞的抑制作用是通过改变细胞所在S180 肉瘤小鼠细胞生长周期的比例来实现的[36-37]。王文来[38]通过流式细胞术来分析山姜素多糖对人胶质瘤细胞U87 的周期影响，结果显示，药物可使肿瘤细胞停滞于G1 期，表明山姜素多糖可抑制人胶质瘤细胞U87 的增殖。

3 多糖诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一种由基因控制的程序性死亡，而其调控发生异常是导致恶性肿瘤的关键原因之一[23]。Ren 等[39]研究发现，当归多糖能够诱导乳腺癌细胞发生凋亡，这可能与其减少铁调素的表达有关。云芝多糖诱导肿瘤细胞凋亡可能是经减少Bcl-2、Fas 的表达量来实现的[40]。在余婉莎等[41]的研究中得知，药桑椹多糖可通过上调含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（cysteine-requiring aspartate protease，Capase-3）的表达量，进而诱导宫颈癌细胞的凋亡。Zhou 等[42]研究表明，黄芪多糖与顺铂联合作用，不但可使Bcl-2/Bax 的比值下降，同时也可提高Caspase 的表达水平，从而诱导鼻咽癌细胞凋亡。

4 多糖抑制肿瘤细胞的入侵、亲附、转移

恶性肿瘤类疾病诊治失败的原因之一是肿瘤细胞对机体的浸润、转移，因此，抑制肿瘤侵袭与转移是治愈恶性肿瘤的主要手段之一[10]。Sun 等[43]研究发现，火棘多糖抑制人卵巢癌细胞的浸润、转移是经下调核β-链环蛋白的表达水平，同时增大磷酸化核β-链环蛋白的表达量来实现的。李媛媛等[44]在免疫组化染色实验中发现，枸杞多糖可以抑制乳腺癌细胞的扩散和侵袭。

5 多糖可增强免疫功能

5.1 多糖对免疫细胞的调控

巨噬细胞（macrophages，MΦ）是一种具有抑制肿瘤、胞外溶瘤、胞内杀菌等多功能的免疫细胞，其在肿瘤微环境中处于关键位置。Zhang 等[45]研究显示，金福菇多糖可以通过刺激肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）的分泌释放来加强MΦ 的功能，有较强的免疫活性。

T、B 两种淋巴细胞通过介导细胞、体液免疫来发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。Huang 等[46]将地黄多糖（Rehmannia polysaccharide，RGP）作用于小鼠脾淋巴细胞48 h，结果显示，RGP 可明显促进淋巴细胞的增殖。

自然杀伤（natural killer，NK）细胞是一种在抗肿瘤的早期以及免疫监视中发挥关键作用的机体固有免疫细胞。Xu 等[47]的实验表明，地黄多糖可以促进NK 细胞的增殖、活化，从而增强NK 细胞对机体的免疫调节。

树突状细胞（dendritic ccells，DC），可对机体的细胞、体液免疫进行调节，是目前发现的最有效的抗原提呈细胞。王俊涛等[48]研究表明，黄芪多糖可以促进树突状细胞的增殖活化，进而提高树突状细胞对食管癌细胞的杀伤作用。

5.2 多糖调节免疫作用的受体

多糖受体类型多样，主要有C 型凝集素受体（Ctype lectin receptors，CLR）、甘露糖受体（mannose receptor，MR）、Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）、补体受体3（complement receptor 3，CR3）、清道夫受体（scavenger receptor，SR）等[49]，多糖与其受体通过二者结合来激活下游的信号转导并发挥效应。张雪梦等[50]研究发现，广叶绣球菌多糖具有体外激活C 型植物凝集素-1（dectin-1）受体的活性。何流等[51]发现，红芪多糖可通过调节高迁移率族蛋白1 的Toll 样受体4，从而减轻炎症反应，进而减轻神经脱髓鞘的损伤。

5.3 多糖调节免疫信号通路

多糖的免疫调节活性可经多种细胞的信号转导来完成[52-54]。多糖与免疫细胞表面受体相作用之后可使信号转导通路活化，从而促进免疫细胞发挥免疫学效应。迄今为止，实验研究表明与多糖有关的信号通路包括：磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus 激酶/信号转导与转录激活子（the Janus kinase/signal transducer and activator of tranions, JAK/STAT）、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路等[55-58]。

PI3k/Akt 是一种可对细胞的生命历程进行调节的信号转导通路。人参皂苷（一类糖苷）可通过激活PI3K/Akt/mTOR 通路，从而活化巨噬细胞并增强肿瘤坏死因子α 的表达水平，进而达到加强机体对肿瘤细胞免疫作用的调节的目的[59]。

MAPK 通路的下游底物的磷酸化参与多种生物应答。黑灵芝多糖可以经MAPK 信号通路来参与调节树突状细胞的免疫调节，其不但可以刺激树突状细胞分泌更多的细胞、趋化因子，而且还可以提升主要组织相容性复合体等的表达量等[60]。

JAK/STAT 信号通路中的受体自身虽然缺乏酶活性[61]，但其胞内段存在位点，因此仍可与JAK 相作用。受、配体发生反应后，首先会激活JAK，活化的JAK再对STAT 进行磷酸化，此后再通过进一步的反应而把信号传输到胞外[62]。向全丹[63]的实验表明，黑灵芝多糖可以经JAK-STAT 通路来增强淋巴细胞的免疫活性功能。

NF/κB 通路在机体的生命历程及各种生理过程中均发挥着重要作用[64]。研究表明，阿里红粗多糖可与Toll 样受体-4 相作用[65]，二者结合后可将NF/κB信号通路活化，从而促使巨噬细胞释放更多的细胞因子如TNF、IL 等，进而增强机体的免疫功能。

6 小结

近年来，因肿瘤死亡的人数大幅度上升。根据世界卫生组织的调查结果可知，在2018年，全世界新近增加的恶性肿瘤患者数目已经达到1810 万[66]；而全球超20%、16%的男、女性都会罹患恶性肿瘤，在这之中亚洲的恶性肿瘤的新发病率与病死率更是高达50%[67]。我国作为发展中国家，由于人口基数大、城乡居民卫生条件差距大等原因，恶性肿瘤的发病、患病以及病死率等皆高居不下。医学的发展速度远远不及肿瘤的恶变速度，肿瘤的临床诊治与手术后的恢复情况不甚乐观。多糖不仅对机体毒性小，且抗肿瘤功效显著，这将为治疗肿瘤的药物开发提供了新的方法与途径，也给罹患肿瘤的患者带来了曙光[68]。我国的中草药植物资源丰富，而多糖是其重要成分[69]，提取和分离纯化的手段已相对成熟，中药多糖提取物产品具有广阔的开发和应用前景。然而，由于中药多糖复杂的分子结构及类型的多样性，部分多糖的抗肿瘤机理目前还不清晰，因此限制了其进一步的开发与利用。深化多糖的研究与开发、阐明其抗肿瘤作用的机制，对于今后肿瘤疾病的防治有着至关重要的作用。

[参考文献]

[1]沈宇，李野，张翼，等.植物果胶多糖结构与免疫活性研究进展[J].中医药学报，2021，45（5）：107-110.

[2]韩陶，陈彦，瞿鼎.天然多糖及其纳米递药系统调控肿瘤微环境的研究进展[J/OL].药学学报：1-28[2021-05-27].https：//doi.org/10.16438/j.0513-4870.2021-0396.

[3]黄超伯，游朝群，熊燃华，等.天然多糖在生物医用材料领域的应用研究进展[J].林业工程学报，2021，6（3）：1-8.

[4]艾连中，范艺周，熊智强.第二信使分子调控细菌胞外多糖生物合成研究进展[J].中国食品学报，2021，21（4）：1-8.

[5]景永帅，张钰炜，吴兰芳，等.中药复方多糖的提取方法和药理活性研究进展[J].中国临床药理学与治疗学，2021，26（4）：462-468.

[6]袁景泉，严家荣，潘晓慧，等.中草药活性成分改善乳腺疾病的研究进展[J].黑龙江科学，2021，12（8）：14-18.

[7]邢淑雁，于钦辉，杨菁华，等.海洋生物多糖抗肿瘤作用研究进展[J/OL].中华中医药学刊：1-10.

[8]丁孟汝，王国栋，袁平川，等.多糖调控糖脂代谢的作用及其机制研究进展[J].南方医科大学学报，2021，41（3）：471-475.

[9]赵鹏力，王雪莹，张才.甘草多糖的功能性研究进展及其在动物生产中的应用[J/OL].饲料研究，2021，44（8）：135-138.

[10]俞晓玲，姜文倩，游晨，等.金线莲多糖的药理作用及其机制研究进展[J].药物评价研究，2021，44（5）：1117-1121.

[11]李超，邹积宏.灵杆菌脂多糖的研究进展[J/OL].生物技术：1-5.

[12]石丽霞，李科，秦雪梅.黄芪多糖双向抗肿瘤作用机制的研究进展[J].山西中医药大学学报，2021，22（2）：145-149.

[13]邵楠，徐静，宋航，等.灵芝多糖实验研究进展[J/OL].辽宁中医药大学学报：1-15.

[14]石振萍，蒋朝辉，梁卿，等.枸杞多糖结构及药理作用研究进展[J].甘肃中医药大学学报，2021，38（2）：90-95.

[15]刘星汶，徐晓飞，刘玮，等.茯苓多糖的提取、结构、活性和作用机理研究进展[J].食品研究与开发，2021，42（8）：172-178.

[16]蒋逸凡，金梦圆，周选围.茯苓多糖及其免疫调节功能研究进展[J].食用菌学报，2021，28（2）：130-139.

[17]王国红，马怀良，律凤霞，等.黑木耳多糖的生物活性研究进展[J].中国林副特产，2021，36（2）：88-92.

[18]周忠光，宫铭海，李东辉，等.黄精多糖药理作用及机制的研究进展[J/OL].辽宁中医药大学学报：1-6.

[19]刘东琦，韩雪，石俊姣，等.玉米须多糖不同提取方法对体外活性的影响[J].农产品加工，202120（7）：36-38.

[20]柳颖，杨许花，马洪鑫，等.百合多糖的提取工艺及生物活性研究进展[J].食品安全质量检测学报，2021，12（6）：2326-2331.

[21]沙依拜·沙比提，丛媛媛.阿里红多糖体内抗肿瘤作用及其机制研究[J].中国实验动物学报，2021，29（2）：197-203.

[22]李芳，余梦瑶，江南，等.灵芝抑制肿瘤微环境中Treg 细胞功能的机制[J].四川大学学报（自然科学版），2021，58（2）：199-205.

[23]边亮，陈华国，周欣.多糖的抗肿瘤活性研究进展[J].食品科学，2020，41（7）：275-282.

[24]张林超.白花蛇舌草多糖对肾癌荷瘤小鼠肿瘤生长及免疫调节作用的影响[J].中成药，2021，43（3）：765-769.

[25]王伟，王永花.多糖抗肿瘤作用研究进展[J].山东畜牧兽医，2019，40（5）：68-72.

[26]曹瑞珍，薛燕，李大力.抗肿瘤多糖研究进展[J].内蒙古民族大学学报（自然科学版），2004，21（6）：657-658.

[27]林文翰，陈学军，郎伟军，等.多糖抗肿瘤作用及相关机制研究[J].哈尔滨商业大学学报（自然科学版），2019，35（5）：534-538.

[28]李进，鲍依稀，祝徇，等.云南黄芪有效组分对荷瘤小鼠免疫功能的影响[J].中国中药杂志，2008，33（8）：924.

[29]Synytsya A，Kim WJ，Kim SM，et al.Structure and antitumour activity of fucoidan isolated from sporophyll of Korean brown seaweed Undariapinnatifida[J].Carbohydrate Polymers，2010，81（1）：41-48.

[30]张丽娇，佟巨慧，高立宏，等.银杏叶多糖对人恶性黑色素瘤细胞增殖的影响[J].长春师范学院学报（自然科学版），2008，27（12）：57-58.

[31]叶红翠，张小平，余红，等.多花黄精粗多糖抗肿瘤活性研究[J].中国实验方剂学杂志，2008，14（6）：34-36.

[32]张治业.蜈蚣藻多糖对人神经胶质瘤U87 细胞及其裸鼠移植瘤生长的抑制作用[J].重庆医科大学学报，2011，36（9）：1051-1053.

[33]Bobiński M，Ok

a K，Bednarek W，et al.The Effect of Fucoidan，a Potential New，Natural，Anti-Neoplastic Agent on Uterine Sarcomas and Carcinosarcoma Cell Lines：ENITEC Collaborative Study[J].Arch Immunol Ther Exp（Warsz），2019，67（2）：125-131.

[34]孙阳，张琪琪，石学魁，等.红花多糖诱导SMMC-7721 细胞增殖阻滞的实验研究[J].中国免疫学杂志，2013，29（12）：1269-1271.

[35]Li JY，Yu J，Du XS，et al.Safflower polysaccharide induces NSCLC cell apoptosis by inhibition of the Aktpathway[J].Oncol Rep，2016，36（1）：147-154.

[36]刘维英，潘兴武，刘昕.铁筷子多糖对腹水型S180 细胞膜成分及增殖能力的影响[J].中药药理与临床，2004，20（6）：13-14.

[37]张晶，赵伟杰，李晓芳，等.半枝莲粗多糖对S（180）荷瘤小鼠红细胞膜脂类成分的影响[J].中国现代应用药学，2015，32（8）：935-939.

[38]王文来.山姜素对U87 人脑胶质瘤细胞的促凋亡作用及其机制研究[D].青岛：青岛大学，2017.

[39]Ren F，Li J，Wang Y，et al.The Effects of Angelica Sinensis Polysaccharide on Tumor Growth and Iron Metabolism by Regulating Hepcidin in Tumor-Bearing Mice[J].Cell Physiol Biochem，2018，47（3）：1084-1094.

[40]魏士杰，陈文强.云芝多糖对小鼠黑色素瘤B16 细胞体外增殖和凋亡的影响及其机制[J].中国药房，2016，27（31）：4363-4366.

[41]余婉莎，陈虎，陈果，等.药桑椹多糖组成分析及诱导肿瘤细胞凋亡研究[J].营养学报，2017，39（3）：287-293.

[42]Zhou Z，Meng M，Ni H.Chemosensitizing Effect of Astragalus Polysaccharides on Nasopharyngeal Carcinoma Cells by Inducing Apoptosis and Modulating Expression of Bax/Bcl-2 Ratio and Caspases[J].Med Sci Monit，2017，26（23）：462-469.

[43]Sun Q，Dong M，Wang Z，et al.Selenium-enriched polysaccharides from Pyracanthafortuneana（Se-PFPs）inhibit the growth and invasive potential of ovarian cancer cells through inhibiting β-catenin signaling[J].Oncotarget，2016，7（19）：28 369-28 383.

[44]李媛媛，亓翠玲，周芷晴，等.枸杞多糖对自发乳腺MMTVPyMT 小鼠肿瘤生长和转移的作用[J].中国实验动物学报，2016，24（6）：618-621.

[45]Zhang M，Tian X，Wang Y，et al.Immunomodulating activity of the polysaccharide TLH-3 from Tricholomalobayense in RAW264.7 macrophages[J].Int J Biol Macromol，2018，107（Pt B）：2679-2685.

[46]Huang Y，Jiang C，Hu Y，et al.Immunoenhancement effect of rehmanniaglutinosa polysaccharide on lymphocyte proliferation and dendritic cell[J].Carbohydr Polym，2013，96（2）：516-521.

[47]Xu L，Zhang W，Zeng L，et al.Rehmanniaglutinosa polysaccharide induced an anti-cancer effect by activating natural killer cells[J].Int J BiolMacromol，2017，105（Pt 1）：680-685.

[48]王俊涛，韩倩倩，王白燕，等.黄芪多糖诱导的DC 联合CIK 对人食管癌Eca-109 细胞的影响[J].中医学报，2016，31（4）：478-481.

[49]汲晨锋，陈锦瑞，张子依.植物多糖受体研究进展[J].中国药学杂志，2019，54（21）：1766-1772.

[50]张雪梦，颜梦秋，李德顺，等.广叶绣球菌子实体细胞壁多糖特征及其体外激活Dectin-1 受体活性[J].食用菌学报，2020，27（1）：85-91.

[51]何流，金智生，张磊，等.红芪多糖对糖尿病周围神经病变ob/ob 小鼠高迁移率族蛋白1-Toll 样受体4 信号通路的影响[J].中国临床药理学杂志，2019，35（7）：657-660.

[52]Li LF，Liu HB，Zhang QW，et al.Comprehensive comparison of polysaccharides from Ganodermalucidum and G.sinense：chemical，antitumor，immunomodulating and gutmicrobiota modulatory properties[J].Sci Rep，2018，8（1）：1-12.

[53]Du J，Chen X，Wang C，et al.Pathway analysis of global gene expression change in dendritic cells induced by the polysaccharide from the roots of Actinidiaeriantha[J].J Ethnopharmacol，2018，214：141-152.

[54]Deng C，Fu H，Shang J，et al.Dectin-1 mediates the immunoenhancement effect of the polysaccharide from Dictyophoraindusiata[J].Int J Biol Macromol，2018，109：369-374.

[55]Jin Y，Li P，Wang F.β-glucans as potential immunoadjuvants：A review on the adjuvanticity，structure-activity relationship and receptor recognition properties[J].Vaccine，2018，36（35）：5235-5244.

[56]Yuba E，Yamaguchi A，Yoshizaki Y，et al.Bioactive polysaccharide-based pH-sensitive polymers for cytoplasmic delivery of antigen and activation of antigen-specific immunity[J].Biomaterials，2017，120：32-45.

[57]Kim HS，Park KH，Lee HK，et al.Curdlan activates dendritic cells through dectin-1 and toll-like receptor 4 signaling[J].Int Immunopharmacol，2016，39：71-78.

[58]Meng Q，Wang Y，Chen F，et al.Polysaccharides from Diaphragmajuglandisfructus：Extraction optimization，antitumor，and immune-enhancement effects[J].Int J Biol Macromol，2018，115：835-845.

[59]罗林明，石雅宁，姜懿纳，等.人参抗肿瘤作用的有效成分及其机制研究进展[J].中草药，2017，48（3）：582-596.

[60]王辉.黑灵芝多糖对树突状细胞的免疫调节作用机制初探[D].南昌：南昌大学，2018.

[61]张磊，江浩.Raf 激酶抑制蛋白在鼻咽癌中的研究进展[J].中华全科医学，2016，14（4）：659-661.

[62]湛孝东，王克霞.贝类多糖对HepG2.2.15 细胞JAK-STAT信号转导途径分子表达的影响[J].热带病与寄生虫学，2015，13（2）：63-65.

[63]向全丹.用RNA 测序技术研究黑灵芝多糖对T 淋巴细胞免疫调节活性的影响及其作用机制[D].南昌：南昌大学，2018.

[64]谢如欣，季洁，贺威.多糖抗肿瘤免疫调节机制的研究进展[J].现代医药卫生，2019，35（24）：3798-3801.

[65]木尼萨·迪力夏提，米仁沙·牙库甫，伊明·尕哈甫，等.阿里红多糖对RAW264.7 巨噬细胞中NF-κB 信号途径及肿瘤坏死因子-α 表达的影响[J].食品安全质量检测学报，2018，9（24）：6465-6470.

[66]王宁，刘硕，杨雷，张希，等.2018 全球癌症统计报告解读[J].肿瘤综合治疗电子杂志，2019，5（1）：87-97.

[67]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Globalcancerstatistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J].CA，2018，68（6）：394-424.

[68]袁会成，齐玉秀，赵良存.多糖抗肿瘤作用机制及临床应用研究进展[J].甘肃科技，2019，35（13）：107-111.

[69]杨柠，张赫，李家富，等.中药多糖生殖保护作用及机制研究进展[J].吉林医药学院学报，2019，40（3）：224-228.