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糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。世界上不同地区和同一地区的糖尿病患病率差别很大，全球普通人群中的糖尿病患病率为8.8%[1]。糖尿病已经成为日益严重的世界公共卫生问题，根据国际糖尿病联盟统计，2019年全球约有4.63亿糖尿病患者，约占世界范围20～79 岁成年人口的9.3%，并预计这一数字将在2045年增加到7 亿（10.9%）[2]。在中国，2 型糖尿病，也被称为成人发病型糖尿病，约占所有糖尿病病例的95%[3]。近20年来，随着社会人口老龄化、城市化的迅速增长以及致肥胖环境的改变，中国糖尿病的患病率快速上升，年均增长率约为0.72%，在亚洲国家中排名第一，远高于美国[2]。此外，它患病率增加的另一个原因是：通过早期发现、改善糖尿病的管理以及降低过早死亡率，从而提高某些人群中糖尿病患者的生存率。近年来越来越多的年轻人患有2 型糖尿病，他们的生存期更长，这也导致整体2 型糖尿病患病率的增加[3]。糖尿病存在认知功能损害是在20 世纪60年代由Miles 等[4]率先报道。临床上已证实2 型糖尿病是引起认知功能损害的重要危险因素之一[5-6]，可通过多种机制引起自身认知功能损害[7]。虽然2 型糖尿病导致的认知功能损害乃至痴呆的确切机制尚不清楚，但研究表明2 型糖尿病患者发生痴呆的风险将增加一倍，比未患糖尿病者更容易患阿尔茨海默病[5]。痴呆作为老年人最常见、最严重的疾病之一，已经成为目前困扰全人类的世界难题，给患者家庭和社会带来沉重的负担。据世界卫生组织报告，2018年全球约有5000 万人患有痴呆症，平均每3秒钟就新增一位痴呆症患者，中国痴呆症患者有700 万，其中阿尔茨海默病是痴呆症最常见的类型[8-9]。而且，约一半（50.1%）的糖尿病患者不知道自己患有糖尿病[2]。在2 型糖尿病患者中，其认知变化主要影响学习和记忆，通常在记忆和注意力的认知任务中表现不佳[10]。由于认知功能损害没有典型的临床症状，患者往往难以觉察，从轻度认知功能损害到痴呆发病大约5年时间，若早期发现，进行早期干预，可延缓甚至逆转其病情进展[11-12]。因此，对于2 型糖尿病患者，及早筛查和评估认知功能损害高危人群，并给予针对性干预措施尤为重要。众所周知，国际上常用简易精神状态评价量表、蒙特利尔认知评估量表等认知量表来评估认知功能损害，但前者有检测敏感性不高和后者有耗时长、易受文化程度干扰等局限。而P300 作为目前一种重要的神经电生理技术，正越来越用于临床筛查和评估各类疾病导致的认知功能损害，尤其在评估2型糖尿病患者的认知功能损害中扮演着重要的角色。它具有无创、低成本、测试时间短、容易被受试者接受、不需要受试者的语言、文字及动作配合等优势[13]，不仅为临床医生评估2 型糖尿病患者的认知功能损害提供了又一个可能非常有价值的选择，也将可能为临床医生早期诊断疾病提供可靠、客观的指标，从而制定预防和治疗措施，如智能储备、治疗药物等[14]。因此，为寻求一种更客观、简便的筛查方法来早期发现2 型糖尿病患者的认知功能损害，本文就P300 在评估2 型糖尿病患者认知功能损害中的起源、临床应用及研究展望方面作一综述。

1 P300 起源及操作方法

1.1 P300 起源及特点

20 世纪60年代，Sutton 等[15]首次提出事件相关电位（event-related potential，ERP）的概念。经典的ERP主要由P1、N1、P2、N2 及P3（或称P300）组成，其中前三种称为外源性成分，后两种N2、P300 属于ERP 中不受物理刺激影响的内源性成分，目前P300 应用最广泛，与认知功能密切相关，主要反映大脑执行认知任务过程中选择性注意、工作记忆、决策等认知和心理加工过程的神经电生理变化，被认为是窥视心理活动的“窗口”[16]。P300 的观察指标主要是潜伏期（ms）及波幅（μV），潜伏期或峰潜时代表对刺激物评价所需要的时间，而波幅反映了心理负荷的量。P300 波是大脑对某种感觉、认知或机械刺激的可测量的直接反应。该波也被视为一种认知神经电生理现象，因为它在心理任务和过程中出现，特别是当被检查者注意并区分在某些方面与其他观点不同的刺激时。当他们受到听觉刺激，这种区分会产生正比的正波差（10～20 μV），潜伏期约为300 ms[15-17]。它在认知研究中有以下特点：①无创性；②时间分辨率高，精确度可达到毫秒（ms）级；③外显的行为反应并不是必需的，可测量“隐形”的加工过程；④通过ERP 记忆效应的头皮分布可探索不同实验条件所诱发不同神经活动的脑机制等[13]。

1.2 P300 操作方法

尽管P300 波主要是在记录认知过程的背景下使用的，但是波成分的某些变化取决于个人的兴奋状态。用深电极对人类的大脑进行研究后，人们认识到P300 波的一部分发生在大脑内侧颞叶的海马部分。同样重要的是要注意，大部分波成分发生在颞顶叶的大脑连结中。P300 的检测是在屏蔽隔音室中进行记录，受试者需保持觉醒状态及注意力集中。按国际10/20 脑电记录系统法安置检测电极，利用肌电诱发电位仪给予受试者双耳两个不同频率的随机重复刺激，刺激强度为60～80 dB，靶刺激（音调）出现的次数少于非靶刺激（音调）的次数。其中2000 Hz 的目标音调（靶刺激）出现20%的时间，而1000 Hz 的标准音调（非靶刺激）出现80%的时间[18]。受试者必须集中注意力对靶刺激的音调进行计数，即对靶刺激音调的频率进行分类。该波记录在受检者的头部皮肤上，即位于内侧线上的3 个特定点上，参考电极置于一侧耳垂，前额接地，电极与皮肤间阻抗＜5 kΩ。从额侧到枕侧这些点标记为：Fz，Cz，Pz。该波由两个部分组成：P3a组件，在注意力指导时间内与大脑活动相关；P3b 组件，与认知过程相关，即与信息处理相关的过程，最后计算机自动分析P300 波的潜伏期及波幅[18]。

2 P300 在评估2 型糖尿病认知功能损害中的临床应用

2.1 2 型糖尿病患者P300 的特征

2 型糖尿病患者存在认知功能损害，即存在P300的异常。研究表明2 型糖尿病患者的P300 波较正常人的潜伏期延长，波幅降低[16，19]。国内某研究[20]对38例2 型糖尿病患者进行P300 检查发现，与正常对照组比较，P300 的潜伏期延长36.40 ms，差异有统计学意义（P＜0.01），与国外报道的P300 的潜伏期延长38.37 ms基本一致[19]。另外，有研究通过对三种不同工作记忆负荷水平下诱发事件相关电位分析发现2 型糖尿病患者均出现了P300 成分，其变化在额叶显著，且P300 潜伏期较对照组延长[21]。这些都表明了2 型糖尿病患者所导致的认知功能损害可在P300 上显现出来，故研究P300 是早期诊断2 型糖尿病患者神经系统变化的重要程序。

2.2 P300 对2 型糖尿病认知功能损害的评估及影响因素

P300 与2 型糖尿病认知功能紧密相关，可应用P300 早期检测2 型糖尿病患者的认知功能损害及评估其严重程度。尽管P300 不受物理刺激影响，但它也有影响因素，如心理因素和生理因素，受试者的觉醒状态、注意力是否集中皆可影响其结果，而且不同年龄P300的潜伏期及波幅不同[16]。Goodin 等[22]首先发现随着年龄的增加，P300 潜伏期随之而延长，且两者呈线性相关，与既往的报道结果相一致[23-24]。另外，有研究发现部分老年2 型糖尿病患者会伴有不同程度的认知功能损害，血糖控制不良及糖尿病病程持续时间越长会加速其认知功能损害进一步恶化[25]。但是，在一项对28 例年轻2 型糖尿病患者进行的横断面比较研究中，发现糖尿病组平均P300 潜伏期[（349.5±28.2）ms]长于对照组[（312.9±19.3）ms]，差异有统计学意义（P＜0.001）。糖尿病的病程、糖化血红蛋白水平和患者之间远端对称性多发性神经病的存在与所评估的认知功能的任何参数均不相关[26]。当然，P300 也与多种其他因素相关，如家族遗传、心理情绪、药物应用以及P300 本身靶刺激的复杂性甚至季节气候、性别等因素亦可产生结果差异[25]。如今，事件相关电位P300已广泛用于评估2 型糖尿病患者的认知功能损害，凭着它本身的客观敏感性可早期发现2 型糖尿病患者认知功能损害，并对其后续治疗及预后评估都具有非常重要的意义。

2.3 P300 在2 型糖尿病患者治疗过程方面的应用

随着科研技术的不断更新，P300 已不再局限于对2 型糖尿病引起认知功能损害的诊断上，也逐渐应用于2 型糖尿病的治疗效果及其预后评估方面。降糖药物治疗仍是当前2 型糖尿病患者的首选治疗方法，通过P300 不仅可以探究降糖药物其本身对认知功能损害的副作用，而且最重要的是评估其对于2 型糖尿病患者治疗后认知的影响及改善作用，从而为患者选择更有效的降糖药物。长久以来，尚无任何降糖疗法被证明可减轻糖尿病患者的认知能力下降水平[28-29]。如今这一现状或将被打破，《柳叶刀-神经病学》不久前揭晓的度拉糖肽心血管结局研究最新结果给大家带来了全新的希望：在2 型糖尿病患者中，长期使用胰高血糖素样肽-1 受体激动剂类降糖药度拉糖肽可能会减轻2 型糖尿病患者的认知功能损害，该研究团队统计8828 例患者的认知衰退事件（定义为在认知测试中首次出现得分比所在国家/地区的平均基准分数低1.5 个标准差），数据显示度拉糖肽组的糖尿病患者认知损害风险降低14%[30]。糖尿病与认知损害之间联系紧密，可通过P300 评估这类药物对于2 型糖尿病患者的疗效，进一步研究这类药物对糖尿病患者以及阿尔茨海默病等相关疾病的认知影响，从而进行早期药物干预及预防，改善患者预后和远期生活质量。

3 P300 在评估2 型糖尿病认知功能损害中的研究展望

如今，事件相关电位P300 评估2 型糖尿病患者认知功能损害的作用已无可否认，但仍停留在对受试者进行不同强度的听觉刺激研究层面，反而对图像等不同种类的视觉、躯体感觉等刺激的研究颇为少见，P300 在不同形式的刺激下检测认知功能的结果是否有统计学差异仍有待证实。因此，未来的研究重点可集中于运用多种刺激方法来进行P300 检测去评估2型糖尿病患者的认知功能，也可将P300 结合人类基因组学更好地探讨2 型糖尿病导致认知功能损害甚至阿尔茨海默病的相关发病机制。如今随着神经电生理技术不断更新发展，ERP 在P300 的后续又出现N400、失匹配负波等新的相关电位，可更加深入研究ERP 评估认知功能损害，为研究大脑认知活动过程提供新的方法和途径。此外，目前国际上常用简易精神状态评价量表、蒙特利尔认知评估量表等认知量表来评估认知功能损害，可将P300 结合认知评估量表以及神经影像学尤其是功能性MRI 中的DTI 相等领域来综合探讨评估认知功能损害更可靠客观的检测手段，从而为评估2 型糖尿病患者的认知功能提供新的临床证据。不仅如此，这些方法不应局限于当前的记忆、语言等基本的认知功能损害，更应将其扩展到其他认知领域发挥更高的评估价值。

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