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当前瓣膜置换术仍为心脏瓣膜病的主要治疗方法，瓣膜置换是指使用机械瓣膜或生物瓣膜替换病变瓣膜，因机械瓣膜具有使用寿命长的优点，在年轻患者中使用较多，但其血流动力学稳定性较生物瓣膜差，故必须终身抗凝治疗和监测凝血指标[1]。可见机械瓣膜置换术后的抗凝治疗与患者远期预后和生活质量的提高息息相关。虽然目前新型非维生素K 拮抗剂口服抗凝剂在房颤、深静脉血栓、关节置换等疾病治疗中表现出优势，但在机械瓣置换抗凝治疗的有效性和安全性方面还需进一步研究[2]。因此华法林仍是机械瓣膜置换术后患者的首选口服抗凝药物，但华法林治疗窗较窄，易受到多种生理、病理和药物等因素的影响，导致出血或栓塞的不恰当抗凝治疗结果的发生。本文案例紧密结合1 例机械瓣膜置换术后患者整个药物治疗过程进行监护和评价分析，以期能制定最优药物治疗方案。

1 病例资料

患者，男，67 岁，因“风湿性心脏病换瓣术后4年，再发憋喘3月余，加重10 余天”于2016年3月10日就诊于内蒙古医科大学第四附属医院。患者2012年2月9日因活动后出现胸闷、憋喘行二尖瓣、主动脉瓣置换、三尖瓣成形术及房颤射频消融术，术后规律服用华法林，平素一般体力劳动不受明显限制。2015年11月28日患者活动后出现胸闷，程度较轻，2016年2月25日，再次出现胸闷、心慌症状，于旗县医院住院治疗，未见明显缓解，后来内蒙古医科大学第四附属医院进一步治疗。患者既往慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）15年，房颤病史多年，射频消融术后再发房颤。服用华法林片、地高辛片、螺内酯片。有吸烟史36年，已经戒烟4年；饮酒史32年，戒酒10年。入院查体：体温（temperature，T）：36.2℃，脉搏（pulse，P）：92 次/min，呼吸（respiration，R）：20 次/min，血压（blood pressure，BP）：102/51 mmHg，神志清，精神可，双肺呼吸音粗，可闻及干湿性啰音。心率（heart rate，HR）：92 次/min，心律绝对不齐，第1 心音强弱不等，二尖瓣听诊区可闻及机械瓣音，不可闻及心包摩擦音。全腹无明显压痛及反跳痛，双下肢轻度水肿。辅助检查：心电图：快速心室率伴房颤，ST-T 改变；心脏彩超：二尖瓣、主动脉瓣置换术后，主动脉瓣位机械瓣瓣周反流（中量），左室壁运动幅度减弱，左心、右房扩大，三尖瓣反流（中量），肺动脉高压（重度），左室整体功能减低，射血分数：35%。B型钠尿肽：1172 pg/mL；凝血项：国际标准化比值（international normalized ratio，INR）：2.3；生化：乳酸脱氢酶：393 U/L，羟丁酸脱氢酶：343 U/L。入院诊断：风湿性心脏病、二尖瓣置换术后、主动脉瓣置换术后、三尖瓣成形术后、心功能Ⅳ级（NYHA 分级）；心律失常、心房颤动射频消融术后、长期持续性心房颤动；COPD。入院后继续口服华法林及常规药物治疗，2016年3月15日INR：2.48，P：80 次/min，患者有轻度活动后明显憋喘症状。3月17日，P：82 次/min，患者活动后喘憋症状持续未缓解，且出现咳嗽加重，痰液发黄，考虑伴慢性阻塞性肺疾病急性加重，给予头孢米诺治疗，调整为美托洛尔平片滴定，严格控制心室率。3月19日夜间患者出现腹泻症状，3～4 次，为水样便，3月20日给予蒙脱石散治疗后症状持续未缓解，3月23日INR升至2.66，3月24日停用头孢米诺，给予洛哌丁胺和双歧杆菌三联活菌治疗，3月26日腹泻症状消失，INR 降至2.03，HR 维持在60～70 次/min，喘憋症状明显减轻。3月27日患者出院，嘱按时随诊。具体用药情况如表1 所示。

表1 住院期间用药情况

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2 用药监护情况分析

2.1 华法林抗凝监护

患者机械瓣膜置换术后长期口服华法林抗凝治疗，美国《抗栓治疗及预防血栓形成指南》推荐人工心脏机械瓣膜置换术后患者需接受华法林长期抗凝治疗（ⅠB），对于二尖瓣联合主动脉瓣置换的患者INR目标值为3.0（ⅡC）[3]。但因亚洲人群与欧美人群的种族、地域和生活习惯等差异，目前国内相关学者研究，多数推荐低强度抗凝治疗[4]，但在低强度抗凝是否增加血栓栓塞发生率方面存在差异[5]，仍需进一步研究探讨。结合本案例患者情况，房颤患者血栓栓塞风险评分为2 分（年龄67岁，心力衰竭，评分各1分），房颤患者出血风险评分为1 分（年龄67 岁），判断该患者为血栓栓塞高危出血低危人群，认为INR 目标值应控制在1.8～2.3。入院时INR 达标，后INR 有轻度上升，当INR 升至2.66 时，临床药师综合考虑患者目前伴有多种增加出血倾向的危险因素，包括年龄＞65岁，心力衰竭，感染，联合广谱抗菌药物治疗，腹泻，故建议降低华法林剂量为2.5 mg/d，医师予以采纳。调整华法林剂量后复查INR 降为2.03，在目标抗凝强度范围内，继续维持2.5 mg/d，嘱出院后3 d 门诊再次复查INR。

2.2 抗菌药相关性腹泻（antibiotic associated diarrhea，AAD）监护

患者住院期间给予头孢米诺抗感染治疗后，出现腹泻症状，持续不缓解。此时临床药师考虑AAD 可能性大，原因分析如下：①患者年龄＞65 岁，使用抗菌药物更易发生AAD[6]，因老年患者普遍存在一定程度的肝、肾功能减退，减慢抗菌药物的代谢、排泄，出现体内蓄积，大大增加了AAD 的发生率；②瓣膜置换术后再次出现瓣周中量返流，心功能进行性减退，严重的原发疾病影响患者的生理状态；③入院后即使用质子泵抑制剂（PPI），减弱了胃酸对正常菌群的保护作用；④患者住院期间食欲减退、进食量明显减少，可导致肠蠕动变慢，消化液的分泌进一步减少，肠黏膜的屏障保护功能也降低；⑤选择广谱抗菌药物治疗，使用广谱抗菌药物为诱发AAD 的高危因素，除万古霉素外，几乎所有的抗菌药物均可诱发AAD，与对革兰氏阴性菌作用强度相关[7]。因此临床药师建议停用抗菌药物，同时调整洛哌丁胺止泻治疗，加用微生态制剂补充足量的益生菌，进行痰培养及药敏试验，针对性选择相对窄谱的抗菌药物。医师采纳上述治疗方案，3 d 后患者大便成形，次数减少。

2.3 β 受体阻滞剂控制HR监护

患者心力衰竭伴持续性房颤，更需要强调β 受体阻滞剂的优化治疗[8-9]。优先选择β1 受体阻滞剂，目标剂量需根据患者的HR、血压、体征、症状、合并症和心功能状态等情况确定，患者使用美托洛尔联合地高辛后HR 逐渐平稳下降，但仍频繁出现轻度活动后喘憋症状加重，考虑应强化心室率控制目标。因β 受体阻滞剂的负性肌力作用可诱发和加重心力衰竭，同时选择性β1 受体阻滞剂的选择性呈剂量依赖性，随着血浆药物浓度的升高，与β1 受体结合更多的同时，也开始会与β2 受体结合，从而产生支气管痉挛的相关症状[10]。由于琥珀酸美托洛尔独特的药代动力学特性，其安全性高于普通剂型[10-12]，所以先采用普通剂型滴定起始，后调整为缓释剂型维持治疗。服用琥珀酸美托洛尔缓释片200 mg 的药物峰浓度相当于50 mg酒石酸美托洛尔平片[10]，根据HR 变化情况，具体HR变化如表2，最终调整为琥珀酸美托洛尔缓释片190 mg/d 维持治疗。医师采纳建议，嘱琥珀酸美托洛尔治疗，家中自行监测HR，将HR 控制在55～70次/min，定期随诊。

表2 HR 变化监测表

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3 小结

Budnitz 等[13]的研究显示，华法林位列十大因治疗导致急诊住院的药物之首，抗凝治疗不当导致的栓塞或出血事件将消耗较多的医疗资源，同时使患者承受更大的治疗痛苦。从心脏瓣膜置换术后患者的生存质量相关研究[1,14]发现，抗凝治疗的达标率也与患者术后的生存质量有相关性。鉴于华法林的重要治疗地位，同时引起血栓和出血的发生率与多种因素相关，所以其长期用药的有效性和安全性更应关注。结合本案例患者具体情况分析治疗过程中引起INR 波动的主要因素如下。

3.1 合并疾病影响华法林的抗凝作用

患者因主动脉瓣瓣膜置换术后瓣周中量返流，心力衰竭症状加重入院。疾病状态会对华法林的抗凝作用产生影响，其中以肝功能异常最为明显，该类患者对华法林的敏感性增强[15]。因心力衰竭造成的肝淤血，可直接导致肝功能受损，使凝血因子合成减少,活化纤溶因子清除能力减弱,且由于维生素K 吸收障碍,使维生素K 依赖性凝血因子前体不能转变成活性的凝血因子[16]；肝功能受损还可能导致肝脏合成白蛋白减少，因华法林口服后主要与血浆蛋白结合，其蛋白结合率可高达99.4%，故结合型华法林血浆水平降低，使游离型华法林血浆水平大大升高[15，17]；同时华法林主要经肝药酶CYP 羧基化代谢，肝功能受损还可能引起肝脏药物代谢酶合成受损，使华法林代谢减慢，半衰期延长[17]。上述病理改变均证明心力衰竭导致的肝淤血可直接增强华法林的抗凝作用。

患者在住院期间出现感染和腹泻症状，伴随肠道菌群失调而减少维生素K 的合成和吸收[15，18]。

3.2 合并用药影响华法林的抗凝作用

患者住院期间使用头孢米诺抗感染治疗。2012年发表的一项美国医保数据的巢式病例对照研究（≥65岁的病例共38762 例）表明对于持续华法林治疗的人群合用抗菌药物治疗者较未合用者增加了近2 倍的严重出血事件的发生，头孢菌素类出血风险仅次于抗真菌类药物和磺胺甲

唑[19]。因头孢米诺分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K 参与谷氨酸-γ 羧化反应，导致维生素K 依赖性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的水平降低，从而导致华法林作用增强[20-21]。

3.3 基因多态性影响华法林的抗凝作用

基因多态性是导致华法林药效个体差异主要的原因之一，但因本院未开展相关基因检测项目，故也成为评估本次用药方案的缺失。

综上所述，对于慢病需长期口服药物治疗的患者，每一次的病情变化都应成为重新评估原有药物疗效的起始，住院期间的病理、生理变化和新增的治疗药物与原有药物的安全性和有效性密切相关，尤其针对治疗窗窄、相互作用多、不良反应严重和有改善预后作用的药物更应给予高度重视。本案例临床药师从华法林的抗凝安全性、AAD 的药物方案调整和β 受体阻滞剂的优化治疗方面作为临床用药监护点，从整个药物治疗过程评估分析中发现，影响华法林抗凝作用的因素多种多样，但对于住院期间合并心力衰竭、感染和腹泻的患者使用华法林的抗凝安全性应更加关注。

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