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糖尿病与冠心病、肿瘤是当前影响人类健康的三大非传染性疾病，也是全球性卫生问题，根据世界卫生组织（WHO）预测报告，2030年全球会有4.32 亿人患有糖尿病，约占世界总人口的7.7%[1]。糖尿病长期总医疗成本包括药品成本、疾病管理成本、并发症治疗成本等，糖尿病总支出成本在全球占比非常高。中国目前是全球糖尿病患者人数最多的国家，但是患者总体治疗达标率较低，不到30%[2]。由此带来的多种慢性并发症严重危害患者的身心健康，进而导致糖尿病患者医保及个人支出非常庞大[3]。为减轻血糖控制不佳造成的并发症的危害，降低糖尿病患者总体医疗成本，需要医生在短期内明确降糖方案是否可行，血糖能否控制在理想范围内，其中检验及检查项目的支持非常重要。本研究在二甲双胍控制血糖不佳的患者中，分别加用阿卡波糖和西格列汀，测定各组患者糖化血红蛋白（HbA1c)、1，5-脱水葡萄糖醇（1，5-AG）等指标，结合动态血糖监测（CGM）、目标范围内血糖占比时间（TIR）等指标，综合评判降糖效果，对单用二甲双胍血糖不能达标的患者寻找更佳降糖方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2020年7月在上海市东方医院就诊的单用二甲双胍降糖效果不佳的105 例2 型糖尿病患者作为研究对象，其中有5 例脱落，最终入组100 例，采用随机数字表法将其分为A 组（30 例），B 组（35 例）和C 组（35 例）。三组患者的性别、年龄、糖尿病病程、空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（PBG-2 h）、空腹胰岛素（FINS）、肝肾功能、血脂等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知情同意。纳入标准：①患者确诊为2 型糖尿病患者[4]；②年龄18～70 岁；③HbA1c 7.0%～9.0%；④使用降压药者，降压药物保持不变且剂量稳定至少1 个月。排除标准：①BMI＜19 或＞35 kg/m2；②糖尿病急性并发症如酮症酸中毒的患者；③严重神经病变、糖尿病足患者；④近3 个月内参加其他临床药物研究者；⑤恶性肿瘤患者；⑥脏器功能不全如明显的心功能不全或肝肾功能不全者；⑦研究者认为无法安全完成试验或无法安全给药的任何临床情况。退出标准（有下列情况之一者应退出本研究）：①使用研究药物时出现过敏反应或其他严重不良反应及不能耐受者；②依从性差，不能按要求治疗、检查及随访者。

表1 三组患者的一般资料

1.2 方法

所有入选患者继续使用二甲双胍（格华止；中美上海施贵宝制药有限公司；生产批号：AAY0174；规格：0.5 g×20 片）治疗。A 组患者二甲双胍频次和剂量都维持不变，每日总量1500～2000 mg。B 组患者采用二甲双胍联合阿卡波糖（卡博平；杭州中美华东制药公司；生产批号：1701109）治疗，二甲双胍保持原剂量，阿卡波糖剂量据餐后血糖情况做调整，最大剂量100 mg，tid。C 组患者采用二甲双胍联合西格列汀（捷诺维；杭州默沙东制药有限公司；生产批号：R011826）治疗，二甲双胍保持原剂量，西格列汀剂量100 mg/d。所有患者均治疗12 周。使用702 型号全自动生化分析仪（罗氏）及封闭试剂检查肝、肾功能、血脂、血糖。使用601 型号Cobase 全自动免疫分析仪（罗氏）检测C 肽、胰岛素。使用美敦力CGM 系统监测患者动态血糖变化。

1.3 观察指标及评价标准

比较三组患者治疗前后的1，5-AG、HbA1c、TIR及不良反应发生情况。1，5-AG 在调整治疗方案后每7～10 天测量1 次，连续3 次访视，使用iMARK 酶标仪（Bio-rad）检测。HbA1c 在治疗前及治疗12 周后测定。治疗12 周时患者行CGM 检查，其中TIR 是主要观察指标。不良反应包括低血糖、胃肠道不良反应发生事件。轻度低血糖定义为：心慌手抖、出汗、饥饿、头痛头晕以及难以集中精力等；严重低血糖定义为：意识不清楚和精神意识混乱比如昏迷，抽搐，大小便失禁等。检测指标的正常值范围：HbA1c：4%～6%；FBG：4.11 ～6.05 mmol/L；PBG-2 h：3.9 ～7.8 mmol/L；FINS：2.6～24.9 U/mL；血肌酐：59～104 μmol/L；总胆固醇：2.3～6.2 mmol/L；低密度脂蛋白胆固醇：0～3.34 mmol/L；1，5-AG：0～500 μmol/L）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验，多组间比较采用方差分析；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者干预前后1，5-AG 的比较

干预前三组患者的1，5-AG 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。干预后不同访视期，B、C 组患者的1，5-AG 水平均高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C 组患者的1，5-AG 均高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在不同访视期，A 组患者的1，5-AG 与干预前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B、C 组患者的1，5-AG 均高于干预前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 三组患者干预前后1，5-AG 的比较（μmol/L，

±s）

与A 组同期比较，▲P＜0.05；与本组干预前比较，*P＜0.05；与B 组同期比较，#P＜0.05

2.2 三组患者干预前后HbA1c、TIR 的比较

干预后A 组患者的HbA1c 与干预前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后B 组与C 组患者的HbA1c 低于干预前，差异有统计学意义（P＜0.01）。干预后B、C 组患者的HbA1c 低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.01）；干预后B、C 组患者的HbA1c 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。干预后B、C 组患者的TIR高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.01）；干预后C 组患者的TIR 高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.01）（表3；图1～2，封三；图3，封四）。

表3 三组患者干预前后HbA1c、TIR 的比较（%，

±s）

与A 组同期比较，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01；与本组干预前比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；与B 组同期相比，*P＜0.05，**P＜0.01

图1 A 组某患者CGM 结果

图2 B 组某患者CGM 结果

图1 为A 组某患者的CGM 结果，患者血糖波动幅度较宽，血糖在5～25 mmol/L 之间波动，TIR 为40.0%左右，不达标。图2 为B 组某患者干预后的CGM 结果，血糖未达标时间集中在早餐后和午餐后，TIR 为70.2%，无低血糖发生。图3 为C 组某患者干预后的CGM 结果，血糖基本在5～10 mmol/L 之间波动，TIR为95.3%，大部分时间血糖都达标，无低血糖发生。

2.4 三组患者不良反应发生率的比较

A、C 组患者的不良反应总发生率低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、C 组患者的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A、C 组患者的腹胀、腹泻发生率低于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 三组患者不良反应发生率的比较（n）

与A、B 组比较，#P＜0.05

3 讨论

FBG、PBG-2 h、HbA1c 是内分泌科医生评估血糖控制情况的三大指标，俗称“糖三角”，越来越多的循证医学证实这种“糖三角”关系并不能准确全面快速反映患者的血糖控制，尤其不能反映患者血糖波动性以及低血糖的发生情况。血糖波动幅度大损伤患者全身血管内皮，控制血糖的目的是要减少血糖波动，避免或延缓糖尿病慢性并发症的发生，提高患者的生存质量。

以往文献多用CGM 来评估血糖波动性，CGM 是指通过埋在皮下的葡萄糖传感器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度间接反映血糖水平的监测技术，可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解受试者血糖水平和血糖波动的趋势，发现“隐匿性”高血糖和低血糖[5]。TIR 是CGM 中的一个重要指标，是指个体在其目标血糖范围内（通常为3.9～10.0 mmol/L）所持续的时间占总体监测时间的百分比，比值越高说明患者血糖达标时间越长，血糖控制越好。TIR 能够提供关于高/低血糖的频率和持续时间是否随着时间的推移有所改善的信息，是CGM 血糖数据管理的重要指标，也是患者血糖控制的重要评估参数[6-7]。TIR 联合不同的血糖监测指标可以作为评估血糖达标的基础指标，有重要的临床意义。2019年ATTD 专家共识推荐针对不同类别糖尿病患者的TIR 目标：一般的糖尿病患者建议TIR 控制在70%以上，对于老年患者和/或有高危风险因素的糖尿病患者，TIR 至少控制在50%以上。

本研究结果显示，在A 组患者中，TIR 只有（43.2±2.0）%，说明这些患者单用二甲双胍无法使血糖达标，确实要调整降糖方案。B 组患者在干预后，TIR 为（71.3±3.1）%；C 组在干预后，TIR 为（90.4±4.3）%，提示二甲双胍联合阿卡波糖及西格列汀都能使患者TIR延长，而二甲双胍联合西格列汀的TIR 更长，血糖波动基本在正常幅度内，提示降糖效果更佳。目前动态血糖监测仪中的美敦力可以进行TIR 指标监测，但是CGM 是一个有创性的检查，费用也相对昂贵，限制了更多的糖尿病患者。

临床常用的另外两个反映血糖变化的指标是HbA1c 及果糖胺（FA），HbA1c 反映过去3 个月血糖的变化，但一个既定的HbA1c 水平所对应的平均血糖范围非常大，比如HbA1c 水平为8%，那么由于不同的糖化率、红细胞更新以及其他一些还未明确的遗传因素，对应的平均血糖范围可达到120～200 mg/dL（6.7～11.1 mmol/L）[8]，而且HbA1c 并不能反映血糖波动。由于所有糖化血清蛋白都是FA，血清蛋白合成比血红蛋白快（血清蛋白半衰期约20 d），所以FA 是反映过去2～3 周血糖的变化[9]。这两个指标反映血糖变化的周期都比较长，要想尽早知道患者的治疗方案是否合适，需要探索寻找一个能反映过去更短时间内血糖变化的指标，比如1，5-AG。

1，5-AG 对血糖波动十分敏感，具有快速反映高血糖变化的能力，又具有反映血糖平均水平的能力。研究显示[10-12]，除HbA1c 外，1，5-AG 和糖尿病的发生发展有密切关系。1，5-AG 的含量在多元醇糖类物质中仅次于葡萄糖，体内1，5-AG 主要来源于食物，每日摄入量约为5～10 mg，吸收后随血流分布于全身各组织，组织中1，5-AG 含量远远超过循环血液中的含量，主要通过肾小管排泄。体内1，5-AG 总含量约为500～1000 mg，在体内形成一个庞大的代谢池，而且其代谢速度较缓慢。所以血浆1，5-AG 能保持均衡稳定，不受饮食、肥胖、运动、摄糖量影响，也不受脂肪代谢、肝功能、肾功能、胰岛素之外的其它激素影响[13]。1，5-AG 因为结构与葡萄糖类似，所以在糖尿病患者中排泄也随之增加，导致血液中1，5-AG 的浓度降低[14]。日本已将1，5-AG 作为糖尿病的常规检查项目广泛用于临床[15]。1，5-AG 可作为反映1 周内血糖波动的参数 [16]；FA 可以反映2～3 周血糖的平均水平[17]，HbA1c 反映患者2～3 个月的平均血糖水平[18]。

当糖尿病患者血糖控制恶劣时，1，5-AG 水平急剧下降，血糖控制较好时则缓慢回升。因此，血糖控制不佳时l，5-AG 显著降低，并与FBG、FA 和HbA1c等指标呈明显负相关[19]。当1，5-AG 呈低值时表示近1 周血糖控制不佳；反之，当1，5-AG 呈高值甚而正常时，提示过去2～3 个月血糖控制良好[20]。与FA 不同，1，5-AG 仅在血糖浓度高于肾糖阈时，方出现血中水平下降[21]。所以1，5-AG 可以作为短期血糖疗效的监测指标及评估血糖波动的有效指标[22]。影响1，5-AG重吸收的因素不但包括血糖升高的幅度，而且还有高血糖持续的时间。1，5-AG 的日回升率十分稳定，可在任何时间取血进行测定。1，5-AG 对高血糖变化反应迅速，与其它血糖监测指标相比变化率显著，因此可以采用1，5-AG 来判断不同组别的血糖控制及波动情况[23]。

本研究在不同访视期检测1，5-AG，比较不同治疗方案之间的血糖变化及血糖波动的差异。已知血糖波动与进餐有明显相关性，控制餐后血糖可以明显减轻患者血糖波动。西格列汀与阿卡波糖主要降餐后血糖，对减少血糖波动有很好的效果。中国的4C 研究也发现餐后血糖对中国人群的疾病和全因死亡的预测价值高[24]，因而控制餐后血糖，减少血糖波动对患者获益更多。

本研究结果显示，干预后不同访视期，B、C 组患者的1，5-AG 水平均高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；C 组患者的1，5-AG 均高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。干预后B、C 组患者的HbA1c 低于A 组，差异有统计学意义（P＜0.01）；干预后B、C 组患者的HbA1c 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。干预后B、C 组患者的TIR 高于A 组，差异有统计学意义（P＜0.01）；干预后C 组患者的TIR 高于B 组，差异有统计学意义（P＜0.01），提示在控制血糖及减少血糖波动性两方面二甲双胍联合西格列汀的效果优于二甲双胍联合阿卡波糖。

综上所述，西格列汀联合二甲双胍的治疗方案，相比单用二甲双胍以及二甲双胍联合阿卡波糖，能够使患者血糖更快达标，血糖波动更小，低血糖风险小，胃肠道副反应小，能更安全有效地降低HbA1c，是一种更好的降糖方案。该研究为优化降糖方案提供了临床依据。

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