铁调素主要由肝细胞合成，并作为25 个氨基酸的肽即铁调素-25 被分泌到循环中，最后由肾脏清除，因此，在慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者体内会造成不同程度的蓄积。在生理状态下，当机体内铁过载出现时，铁调素在肝脏中的合成及分泌会增加，从而抑制了肝脏中铁的释放及肠道铁的吸收，避免了铁过量产生过多活性氧致细胞损伤或死亡[1]。当机体内铁含量不足时，相对应的基因会调控使得肝脏铁调素表达下调来增加肝脏中铁的释放及促进肠黏膜铁的吸收。因此生理状况下，机体铁稳态的实现依靠铁调素的负性调控来实现[2]。肾性贫血（renal anemia，RA）是CKD 患者的重要并发症之一，红细胞生成素（erythropoietin，EPO）不足及铁代谢异常是RA的最主要原因。铁代谢异常导致铁绝对量不足或相对量不足，而铁调素在铁代谢异常中发挥非常重要的调节作用。本文主要对铁调素的功能、相关信号通路及铁调素在CKD 发生发展进程中的关系进行综述，为临床治疗RA 提供依据。

铁调素是一种2.8 kDa 的小分子肽，含有四个主要在肝脏中表达的二硫键，形成稳定的简单发夹结构，在肾脏、心脏、骨骼肌、脑和许多其他组织中也检测到其能较低表达。在人尿液和血液中发现三种形式的不同长度和分子量的铁调素，即铁调素20、铁调素22、铁调素25。铁调素25 被认为是具有归因生物活性的唯一形式，而N 末端截短的次要形式（铁调素20和铁调素22）被认为是无活性的[3]。

由于铁调素本身的结构，可靠地测定血液和其他体液中的铁调素浓度一直是具有挑战性的。传统上使用免疫化学测定来测量生物体液中的铁调素，包括放射免疫测定和ELISA，但此方法测量总铁调素且不区分铁调素形式（例如铁调素20、铁调素22、铁调素25）。竞争性酶联免疫吸附剂测定（ELISA，c-ELISA）因其检测限低、成本低、通量高，是大规模定量血清铁调素浓度的首选方法。而借助串联质谱、高分辨率质谱（HRMS）、电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）、离子迁移谱（IMS）的测定能够很好地区分铁调素的不同种型[4]。

1.3.1 铁调素-铁转运蛋白调节轴 铁是细胞必不可少的元素。在人体中，铁存在于数百种不同的金属蛋白中。系统铁稳态基本上由铁调素-铁转运蛋白调节轴控制，铁调素通过结合细胞表面的铁转运蛋白，导致铁转运蛋白被磷酸化、内化、泛素化，通过多泡体通路分选并在溶酶体中降解，从而导致铁输出能力的丧失。铁调素和铁转运蛋白是目前唯一已知的哺乳动物铁输出物[5]，主要在十二指肠和巨噬细胞的上皮细胞中表达，调节膳食铁吸收以及抑制来自衰老红细胞的铁的释放，通过对铁调素产生的调节，生物体控制肠道铁的吸收、铁的摄取和存储的动员，以满足体内铁的需要，抑制铁调素表达或铁调素缺乏会导致巨噬细胞中铁输出增强，导致各种器官中的铁超负荷，与肿瘤形成、关节病和神经退行性疾病等有关[6]。

1.3.2 白细胞介素-6（IL-6）/酪氨酸激酶（JAK）和转录激活因子（STAT）信号通路 铁调素主要在铁调节细胞中产生，如肝细胞和巨噬细胞。据报道，IL-6/JAK和STAT3 途径可调节多种细胞类型中铁调素的合成和分泌。由感染和炎症引起的铁调素调节在很大程度上由IL-6 介导[7]。这种调节铁调素合成的调节通路由IL-6 与其受体IL-6Rα 和共受体gp130 的结合，导致肝细胞中JAK1/2 的磷酸化，然后磷酸化STAT3，通过二聚化并易位至细胞核以诱导铁调素表达。在炎症期间通过JAK/STAT 途径的IL-6 信号传导刺激了铁调素合成。

1.3.3 骨形态发生蛋白（BMP-SMAD）信号通路

BMP-SMAD 信号通路在人类铁调素调节中具有关键作用，其配体BMP6 和血红素调节蛋白（HJV，也称为HFE2）是铁对肝脏中铁调素转录的中枢调节因子[8]。一些研究表明骨形态发生蛋白（BMPs）包括BMP2、BMP4、BMP6 和BMP9 刺激铁调素表达。而且，BMP4、BMP5 和BMP7 也与共同受体HJV 结合在铁调素体内调节起关键作用。BMP6 是TGF-β 家族的成员，是铁调素表达最重要的调节剂之一。肝脏铁含量增加导致肝脏中BMP6 的表达增加，BMP6 以旁分泌方式作用于肝细胞以结合HJV 和BMPⅠ型和Ⅱ型受体以诱导SMAD1/5/8 蛋白质的磷酸化，与SMAD4 复合并易位至细胞核以诱导铁调素转录。铁调素与BMP2 也密切相关，BMP2/4 依赖性途径调节铁调素的表达，BMP2/4 是铁敏感和信号通路的组成部分，调节铁调素的合成。铁调素水平在高铁条件下、炎症和感染时分别通过BMP/SMAD 和IL-6/STAT3 途径升高。研究发现重组EPO 也可通过BMP/SMAD 信号传导在抑制铁调素合成中发挥关键作用[9]。Lu 等[10]研究发现铁调素可通过间充质干细胞（MSCs）中的BMP2/SMAD 途径促进成骨分化，其对骨质疏松症具有治疗潜力。

1.3.4 MAPK/ERK1/2 信号通路 Kumkhaek 等[11]首次报道了恶性纤维组织细胞瘤扩增序列1（MFHAS1）在调节铁调素表达中的作用，MFHAS1 是人ROCO 蛋白家族的成员，他们首先证明了MFHAS1 可通过Raf/MEK/ERK 途径在末端红细胞生成中上调，随后又证明肝细胞MAPK/ERK1/2 途径的激活通过在BMP2 处理后降低核p-SMAD1/5/9 的水平来抑制铁调素表达，MFHAS1 可以结合并激活Hsp70，其可以诱导p-ERK1/2 并抑制p-SMAD1/5/9 从细胞质向细胞核的转运，从而减少BMP6 刺激的铁调素表达。

1.4.1 调节铁代谢

铁调素的主要功能是对铁代谢的调节。铁是维持体内无数功能所需的金属，如DNA 的合成和修复，氧的运输和线粒体能量代谢，它还是几种酶的辅助因子。铁的控制和分子调节由铁调素肽调节铁转运蛋白进行。铁调素通过调节十二指肠肠细胞、巨噬细胞和肝细胞表面的铁输出物-铁转运蛋白的降解来抑制膳食铁吸收和从体内储存部位回收铁，是关键的全身铁平衡调节剂，不适当的铁调素调节可导致几种铁稳态失调，包括血色素沉着病、铁负荷性贫血、铁难治性缺铁性贫血和炎症性贫血[12]。

1.4.2 铁调素的抗菌作用

铁调素是一组富含半胱氨酸的抗菌肽，对多种病原体具有活性，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及病毒[13]。在大多数测试的细菌物种中，发现N-截短的铁调素20 在炎症区域普遍存在的酸性条件下抗微生物效力高于铁调素25 的抗菌效力，可有效降低生物膜结构中微生物的存活率。研究发现铁调素与两性霉素B、卡泊芬净和氟康唑以及其他抗菌肽具有协同作用，并且铁调素能定位于含有结核分枝杆菌的溶酶体。最近研究发现铁调素在皮肤感染中也具有重要的抗菌作用[14]。

1.4.3 自分泌或旁分泌作用

铁调素的规范作用是对全身铁代谢的调节。然而，铁调素在其他组织（即心脏、肾脏、骨骼肌、脂肪组织和脑等）中的表达可能表明其局部自分泌或旁分泌功能。这种调节在发育或病理情况下可能是重要的，其中局部铁稳态需要独立于全身调节来发挥作用，以增加或减少特定组织中的铁输出。例如，心肌等具有高能量消耗的组织可能在病理条件下具有特定的铁需求。铁调素-铁转运蛋白轴对心脏功能至关重要，在晚期心力衰竭患者中，心肌常常缺铁，循环铁调素水平普遍降低[15]。而在心力衰竭的大鼠模型中，铁调素在衰竭心肌中的局部表达增加，表明局部调节铁稳态。此外，在肾脏中也提出了铁调素的另一种局部功能，研究发现给药和局部产生的铁调素似乎都能保护肾脏免受血红蛋白的急性损伤，但这种保护作用似乎与铁转运蛋白无关[16]，可能表明铁调素是通过自分泌或旁分泌起作用的。

CKD 被公认为21世纪人类面临的全球性公共健康问题，其危害仅次于恶性肿瘤和心脏病，位列第三，影响着全世界约10%的成年人口[17]。RA 是CKD患者的重要并发症之一，同时也是加重肾功能衰竭、导致病死率增加的重要危险因素，根据近年来的流行病学资料显示，CKD 5 期的青中年透析人群贫血发病率高达53.9%[18]。CKD 患者体内有不同程度的铁调素蓄积，使铁代谢障碍，导致或加重患者的贫血或引起EPO 的低反应性。铁调素是一种调节铁稳态的多肽，可作为终末期肾病患者功能性铁缺乏的指标，也可能有助于评估患者对EPO 的反应。

CKD 患者贫血的主要原因是EPO 产生减少、慢性炎症、红细胞半衰期缩短和缺铁。在肾脏疾病中，从肾小球滤过的铁调素减少，CKD 5 期患者血清铁调素水平明显升高，增加的铁调素使铁不能侵入病原体，但也限制了红细胞生成的铁，导致贫血。RA 是一种特殊类型的炎症性贫血，CKD 患者由于其炎症刺激和铁调素的肾清除率降低而具有高水平的循环铁调素[19]。铁调素被肾脏清除，CKD 的进展与血清铁调素水平的平行上升有关。铁缺乏、缺氧和无效红细胞生成时，铁调素的产生减少，而血浆和储存铁的增加会刺激铁调素产生增加。铁调素水平升高导致巨噬细胞铁潴留和肠道铁吸收减少来加重功能性铁缺乏。炎症也增加了铁调素的产生，高铁调素浓度限制了红细胞生成的铁的可用性，从而在炎症和EPO 抵抗的贫血中起主要作用，而EPO 生成减少，还会进一步诱导红细胞的凋亡，加重患者贫血[20]。

铁元素在人体正常代谢中是一种极为重要的元素，尤其是人体氧化代谢、氧的储存与运输中处于不可或缺的地位，铁代谢紊乱会导致各系统出现病症，其在人体中的常见症状表现则是缺铁性贫血和RA。目前，尚未有高特异度和高敏感度的生化指标能够对缺铁性贫血和RA 进行有效的诊断及鉴别。近年有研究[21-22]报道，铁调素基因编码受炎症、缺氧、贫血的调节。还有部分研究学者[23-24]证实，铁调素在RA 中与缺铁性贫血中的表达情况不同，其在RA 中高表达，而在缺铁性贫血中低表达。陈兴明等[25]通过探讨铁调素、血清铁（SF）、总铁结合力（TIBC）参数在缺铁性贫血和RA 的诊断及鉴别价值，研究结果显示，血铁调素在鉴别缺铁性贫血和RA 的最佳阈值为91.1 ng/mL，其敏感性为88.32%，特异性为86.51%；血清SF 在鉴别缺铁性贫血和RA 的最佳阈值为8.84 μmol/L，其敏感性为72.63%，特异性为71.28%；血清TIBC 在鉴别缺铁性贫血和RA 的最佳阈值为59.01 μmol/L，其敏感性为74.12%，特异性为72.35%，提示铁调素在缺铁性贫血及慢性病性贫血的诊断鉴别中比血清SF 及血清TIBC 更具优势。

2.3.1 RA 的治疗现状

在红细胞生成刺激剂（ESAs）尚未应用于临床前，RA 治疗的唯一有效手段就是反复输血，患者的血红蛋白（Hb）一直处于较低水平，而实际上反复输血纠正贫血的临床效果差强人意，况且反复输血还会带来一系列并发症诸如输血反应、疾病传播、过敏、铁超载等，从而导致患者生活满意度较差、心血管及其并发症发生率升高、病死率增高[26]。补充铁剂对纠正贫血也很必要，目前临床多采用疗效可靠的静脉铁剂，最常用的有蔗糖铁和葡萄糖醛酸铁。美中不足的是，在进行静脉输液补充铁剂时，当具有毒性的游离铁进入人体中会造成铁中毒的风险，严重者甚至可以危及生命[27]。随着医学水平的提高，后来ESAs 被广泛用于治疗CKD 患者的贫血。重组人促红细胞生成素（rHuEPO）的使用为RA 的治疗带来了革命，此后，绝大多数CKD 贫血患者摆脱了输血需求。因为ESA 被认为比输血及静脉注射铁更安全，增加ESA 的剂量可能是方便的途径，但高剂量的ESA 与心肌梗塞、慢性心力衰竭、中风和死亡的风险增加相关[28]。大多数血清铁蛋白水平高且TSAT 水平低的患者表现出ESA 耐药，所以，由于其局限性，研究人员发明了以铁调素为靶点治疗RA 的新药物，如铁调素拮抗剂、铁调素生成抑制剂、膜铁转运蛋白受体激动剂/稳定剂、基因治疗等。

2.3.2 铁调素拮抗剂

高浓度的铁调素会导致机体缺铁，铁调素可由Hamp 基因编码，当Hamp 基因表达水平升高可引起铁调素浓度升高。炎症因子IL-6 是部分肿瘤细胞或其他细胞所分泌的一种细胞因子，当其通过STAT 信号通路后可促进Hamp 基因表达，进而使铁调素浓度升高，而降低血清铁浓度。因此，对Hamp 基因mRNA和相关蛋白进行直接靶向或IL-6 受体等上游的调控因子的铁调素拮抗剂如铁调素抗体、小干扰RNA（siRNA）等来调节铁调素浓度。

2.3.2.1 铁调素抗体 Abl2B9m 是一种人工合成的铁调素单克隆抗体，在正常猴模型上进行实验，药动学结果显示其可显著降低铁调素浓度[29]。PRS-080 是一种对人类铁调素具有高亲和力的载脂蛋白，在以48例健康志愿者作为对照组，24 例透析的CKD 患者为实验组的Ⅰ期临床实验中，结果显示PRS-080 可以抑制铁调素水平从而使得转铁蛋白浓度和饱和度升高[30]。

2.3.2.2 siRNA siRNA 通过靶向Hamp mRNA 调节铁调素的血清浓度。研究显示当siRNA 被嵌入到脂质纳米颗粒(LNP-RNAi)，可以诱导Hamp 的表达，改善HFE 基因表型，显著减少继发性铁超载和α-珠蛋白的表达。

2.3.3 铁调素生成抑制剂

铁调素主要由HAMP 基因进行编码生成，此过程受到BMP/BMPR、STAT3 等通路影响[31]。研究发现，抗BMP6 单克隆抗体通过特异性阻断BMP6-HJVSMAD 通路，抑制BMP6 介导的铁调素调节。此外，Hashizume 等[32]研究发现Tocilizumab，一种抗IL-6R抗体，IL-6-STAT3 通路抑制剂，能够显著降低猴子的铁调素和C 反应蛋白（CRP）水平，起到纠正贫血作用。Siltuximab 等其他抗IL-6 抗体提高血红蛋白水平的研究也陆续被发表。

2.3.4 膜铁转运蛋白受体激动剂/稳定剂

mAb 是美国Eli Lilly 公司研发出的一种抗膜铁转运蛋白，能够结合到膜铁转运蛋白的细胞外环，从而抑制膜铁转运蛋白的内在化，使得铁调素与膜铁转运蛋白之间的相互作用得到阻断，此外，mAb 还具有促进铁转运蛋白活性的功效，从而改善贫血。

2.3.5 基因治疗

曾有研究发现，TARGT-转导自体修复基因治疗法，通过移植转染EPO 基因的自体皮肤组织，使其持续分泌EPO，显著提高血细胞比容，可用于治疗RA[33]。

除了RA，CKD 矿物质和骨异常（CKD-MBD）也是CKD 的重要并发症之一，随着CKD 的进展，由于肾磷清除率降低，血清磷保留，为了维持稳定的血清磷水平，磷酸盐激素如iPTH 通常会增加[34]。同时，随着CKD 的进展，25-羟基维生素D 和1，25-二羟基维生素D3 缺乏的患病率增加[35]。除了这种无序的骨矿物质代谢外，铁代谢也受到干扰，从而导致CKD 患者的铁螯合，所以铁调素可能参与钙磷代谢的调节，CKDMBD 也与高铁调素水平密切相关。研究发现在CKD患者中未能维持铁和骨矿物质代谢的稳态通常与贫血和ESA 耐药相关，其中铁调素具有重要作用[36-37]。

铁调素是调节铁平衡的关键因子，从被发现至今一直是研究人员关注的焦点，随着CKD 肾功能的进展，最终会进入终末期肾病，出现绝对铁缺乏或功能性铁缺乏，而铁调素表达也会随之改变，因此，对肾病铁稳态以及铁调素调控机制和调节剂的认识可以为肾病相关并发症治疗提供新的选择及研究方向。

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Research progress of Hepcidin in the occurence and development of chronic kidney disease

WANG Fu-ju YU Li-xia▲
Department of Nephrology,Kunshan Hospital Affiliated to Jiangsu University,Jiangsu Province,Kunshan 215300,China

[Abstract]Chronic kidney disease(CKD)patients often have multiple complications,and the incidence of renal anemia(RA)gradually increases with the course of CKD.RA not only prolongs the hospital stay of CKD patients,but also affects the survival rate of patients.Therefore,treatment of anemia for CKD patients is particularly critical.There are many factors that cause RA.The most important factor is the lack of erythropoietin(EPO)and abnormal iron metabolism.Abnormal iron metabolism leads to insufficient or relative lack of iron.Hepcidin plays an important role in the regulation of iron metabolism abnormalities.This article mainly reviews the function of Hepcidin,related signal pathways and the relationship of Hepcidin in the occurrence and development of CKD,and provides a basis for clinical treatment of RA.

[Key words]Hepcidin;Chronic kidney disease;Renal anemia;Erythropoietin

[作者简介]王富菊（1992-），女，住院医师，研究方向：慢性肾脏病矿物质和骨异常

▲通讯作者：郁丽霞（1978-），女，博士，主任医师，研究方向：慢性肾脏病及血液净化

（收稿日期：2020-12-29）