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复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）大多数为早期流产，流产病因非常复杂，常见原因为胚胎染色体异常、免疫功能异常、黄体功能不全、甲状腺功能低下、感染因素、子宫解剖异常、内分泌异常等多种因素。目前有研究显示风湿免疫病及肥胖是也导致RSA 的重要原因[1-2]。除此之外仍有部分复发性流产病因不明，称为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。近几年有研究发现[3-5]，在一部分原因不明早期URSA 患者的蜕膜血管中发现血栓形成，应用低分子肝素治疗这类患者取得一定的疗效。中医对自然流产的认识由来己久，肾藏精而主生殖，肾虚成为自然流产病机中的关键，众多医家治疗该病时多以补肾治其本，目前应用最广泛的是张锡纯创制的寿胎丸。寿胎丸具有补肾、安胎、固冲的功效。由于寿胎丸组方严谨，疗效显著，成为了治疗自然流产的名方。寿胎丸能够调节URSA 患者免疫失衡的机制，通过调节血单核粒细胞转录因子T-bet/GATA-3，进而上调白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10 水平，下调IL-2、干扰素（interferon，IFN）-γ 水平，逆转Thl/Th2 细胞的失衡，以维持正常妊娠[6]。本研究选取在珠海市中西医结合医院诊治的120 例URSA 患者作为研究对象，探讨寿胎丸联合低分子肝素对URSA 患者的治疗效果及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月～2020年1月在珠海市中西医结合医院诊治的120 例URSA 患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组与治疗组，每组各60 例。对照组患者年龄22～39 岁，平均（32.35±4.31）岁；流产孕龄7～12 周，平均（9.67±1.28）周；流产次数2～4次，平均（2.33±0.60）次。治疗组患者年龄23～42 岁，平均（32.57±4.83）岁；流产孕龄7～12 周，平均（9.53±1.39）周；流产次数2～4 次，平均（2.37±0.61）次。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，参与研究者均知情同意。

1.2 诊断、纳入与排除标准

诊断标准：西医诊断标准参照《妇产科学》[7]，中医诊断标准参照《中医妇科学》[8]确诊为滑胎，辨证为肾虚血瘀证。纳入标准：①连续自然流产2 次及2 次以上者，均发生于妊娠12 周以前；②夫妻双方的染色体正常；③自然受孕；④夫妻双方抗HLA-Ⅰ/Ⅱ抗体呈阴性；⑤抗子宫内膜抗体和心磷脂抗体呈阴性；⑥肝功能正常，近3 个月内未使用口服避孕药、抗凝药物、促纤溶药等对胎儿发育有影响的药物。排除标准：①宫颈机能不全者；②子宫畸形、纵膈或黏膜下肌瘤者；③甲状腺功能低下、糖尿病、血栓性疾病、肾脏疾病、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病者；④凝血功能异常者；⑤常规检查男方精液异常者。

1.3 方法

对照组应用常规保胎治疗方法，人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadatropin，HCG）诊断妊娠或者超声确定宫内妊娠后开始常规应用黄体酮注射液（广州白云山明兴制药有限公司；生产批号：1200704）20 mg 肌内注射，1 次/d；维生素E 软胶囊（天然型）（青岛双鲸药业股份有限公司；生产批号：200109）；同时给予依诺肝素注射液（Sanofi Winthrop Industrie；生产批号：20180035），脐周皮下注射4000 Axa IU，1 次/d。治疗组患者给予寿胎丸治疗，参考张锡纯的《医学衷中参西录》[9]，寿胎丸方药：桑寄生20 g，菟丝子15 g，续断15 g，阿胶（烊化）10 g。用法：1 剂/d，水煎服，早晚服用，并嘱其避孕，治疗2 个月后开始试孕，怀孕后在对照组的基础上继续口服寿胎丸；并同时给予注射低分子肝素。

1.4 观察指标及评价标准

比较两组患者的保胎成功率及不良反应总发生率。①妊娠结局：对两组患者整个孕期均按照常规项目进行产前检查，妊娠结局包括流产、早产死亡、早产存活、足月产；保胎成功率=（早产存活+足月产）例数/总例数×100%。②不良反应：用药期间密切观察并记录孕妇血小板减少、凝血功能异常、出血（阴道流血、皮下瘀斑、牙龈出血等）、胃肠道反应等药物不良反应。

1.5 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（

±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料用率表示，两组间比较采用χ2 检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者保胎成功率的比较

治疗组患者的保胎成功率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者保胎成功率的比较[n（%）]

2.2 两组患者不良反应总发生率的比较

治疗组患者的不良反应总发生率（20.0%）与对照组（15.0%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患者不良反应总发生率的比较[n（%）]

3 讨论

RSA 指与同一性伴侣连续发生3 次及3 次以上的自然流产。各个国家对于RSA 的定义不尽相同，2012年美国定义为自然流产≥2 次（临床妊娠），2017年欧洲定义为妊娠24 周内自然流产≥2 次（不强调连续性，包括生化妊娠），2016年我国RSA 诊治的专家共识定义RSA 为3 次或者3 次以上妊娠未满28 周的胎儿丢失，大多数专家认为连续发生2 次流产即应重视并予评估，因其再次流产的风险与3 次者相近[10-11]。

目前临床治疗RSA 的方法很多，常规保胎方法有黄体酮和维生素E 胶囊。有研究显示[12-13]，血栓前状态与RSA 的发生及发展有密切的关系。血栓前状态是一种处于血栓形成前但未达到血栓形成程度的阶段，D-二聚体含量高低是血栓前状态的重要标志，妊娠期妇女血液高凝状态处于血栓前状态，易导致血栓形成，引起胎盘循环灌注障碍，导致流产。低分子肝素具有抗凝、抗血栓、抗炎和免疫调节的功能，从而改善血液高凝状态，降低血液粘滞度，降低子宫动脉血流阻力，增加子宫血流量；而且低分子肝素对于妊娠滋养细胞的分化、侵袭具有促进作用，对胚胎发育和胎儿生长有促进作用[14]。低分子肝素半衰期为3～6 h，在体内主要通过肾脏代谢，不通过胎盘，也不分泌于乳汁中，所以在妊娠期和哺乳期都可安全使用，主要用于血液高凝状态导致的RSA。低分子肝素具有类似硫酸肝素的结构，有选择性抗凝血因子Xa 活性，对凝血酶及其他凝血因子影响较小的特点，抗血栓作用与致出血作用分离，保证其抗血栓作用，大大降低了出血和血小板减少的风险[15-16]。有研究显示[17-18]，RSA 的发生可能与血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其可溶性受体-1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFLT-1）水平的异常表达相关，小剂量低分子肝素可改善VEGF 及sFLT-1 的异常表达；而且，分子肝素结合主动免疫治疗RSA，能够降低患者血液黏度，改善患者血液动力学，显著提升保胎成功率。

寿胎丸治疗URSA 临床效果确切，其保胎机制可能有以下几个方面[6，19-20]：①抑制子宫平滑肌收缩活动，加强垂体卵巢促黄体功能以及雌激素样活性等作用；②通过降低母胎界面细胞因子信号传导抑制蛋白1（suppressor of cytokine signaling，SOCSl）表达及提高SOCS3 蛋白表达，进而调控弧细胞向Th2 方向分化，形成维持正常妊娠所需的Th2 型免疫偏倚，诱导母-胎免疫耐受，从而降低胚胎吸收率；③通过上调GATA-3 同时下调T-bet 的表达来调节T-bet/GATA-3，进而上调IL-4、IL-10 水平，下调IL-2、IFN-γ 水平，逆转Thl/Th2 细胞的失衡，以维持正常妊娠，调节免疫失衡；④寿胎丸中主要成分菟丝子有改善生殖内分泌的作用，能够增强卵巢人HCG/黄体生成素受体功能及垂体对促性腺激素释放激素的反应性；促进人早孕绒毛组织HCG 分泌。本研究结果显示，治疗组患者的保胎成功率（83.3%）高于对照组（65.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组患者的不良反应总发生率（20.0%）与对照组（15.0%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示寿胎丸联合低分子肝素治疗URSA 患者能够提高保胎成功率，不良反应较少。

综上所述，寿胎丸联合低分子肝素治疗URSA 患者，能够提高保胎成功率，且不良反应总发生率低，安全性能够得到保障。寿胎丸联合低分子肝素治疗URSA安全有效，值得临床推广应用。

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