原发性肾病综合征为儿科常见泌尿系统疾病，主要以激素治疗为主，部分激素减量或停药过程中患儿易转变成激素依赖型肾病综合征（SDNS），最终可发展至终末期肾病，临床治疗难度高，环磷酰胺为临床治疗难治性肾病综合征选用的传统免疫抑制剂，疗效确定，他克莫司是新一代钙调蛋白磷酸酶抑制剂，其疗效确切、不良反应较少、安全性较高，逐渐成为难治性肾病综合征治疗的一线药物[1]。临床治疗常在激素治疗基础上加用免疫抑制剂[2]，但对于他克莫司联合环磷酰胺冲击治疗儿童激素依赖型肾病综合征的相关报道较少。本研究拟通过观察儿童激素依赖型肾病综合征采用他克莫司联合环磷酰胺冲击治疗的临床效果、复发率和安全性，为临床治疗提供参考，现报道如下。

选取2014年3月～2018年3月沈阳医学院附属中心医院收治的160 例儿童激素依赖型肾病综合征患儿为研究对象，其中男92 例，女68 例；年龄8～14 岁；体重35～67 kg；肾炎型58 例，单纯型102 例；患儿的肾穿检查病理检测结果显示，系膜增生性肾小球肾炎68 例，局灶节段性肾小球硬化52 例，微小病变型40 例。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组各80 例，两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1），具有可比性。纳入标准：①均符合中华医学会儿科学分会肾脏学组制定的激素依赖型肾病综合征诊断标准[3]；②所有患儿由其父母或第一监护人签署知情同意书。排除标准：依从性差，不能配合研究者。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

表1 两组患儿一般资料的比较

两组均给予泼尼松（长春新安药业有限公司，国药准字H22023622，生产批号：869033）口服，初始剂量为每次2 mg，逐渐加量，每日最大剂量60 mg，6 周后改为隔日晨顿服，6 周后逐渐减量。

对照组在口服泼尼松基础治疗上，使用环磷酰胺（南京臣功制药有限公司，国药准字H20093642，生产批号：869015）静脉冲击治疗，每2 周连续2日静脉注射环磷酰胺8 mg/（kg·d）为一个疗程，共治疗8 个疗程，累积量<150 mg/kg，治疗期间定期监测肝功能和肾功能。

观察组在口服泼尼松基础治疗上，口服他克莫司（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20080021，生产批号：869046）联合环磷酰胺静脉冲击治疗，环磷酰胺静脉冲击方案同对照组，空腹口服他克莫司，剂量为0.1 mg/（kg·d），分2 次口服。每2 周检测他克莫司谷浓度，维持血药浓度在5～10 μg/L，待尿蛋白趋于正常且巩固3 个月后逐渐减量，每3 个月减总量的25%。

两组均持续治疗12 个月。

①观察并记录两组患儿治疗前后的肾功能指标，包括24 h 尿蛋白定量、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、视黄醇结合蛋白（RBP）、血及尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平。②比较两组患儿治疗前后血清白蛋白（Alb）、胆固醇（Chol）、胱抑素C（CysC）、D-二聚体、纤维蛋白原（FIB）水平的变化。③记录两组治疗期间的复发率和不良反应总发生率，不良反应包括肾小管间质损害、血糖升高、骨髓抑制、性腺损害、严重感染、胃肠道反应、外周白细胞下降、肝转氨酶升高等。

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2 检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

治疗前两组患者的肾功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的24 h 尿蛋白定量、BUN、Scr、RBP、β2-MG 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

表2 两组患儿肾功能指标比较（±s）

治疗前两组患儿的ALB、Chol、CysC、D-二聚体、FIB 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组Alb、Chol、D-二聚体、FIB 水平低于治疗前，CysC高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患儿ALB、Chol、CysC、D-二聚体、FIB 水平比较（±s）

两组患儿均未见发现未发现肾小管间质损害及血糖升高明显骨髓抑制、性腺损害、严重感染不良反应，两组患儿胃肠道反应、外周白细胞下降、肝转氨酶升高的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组复发率为5.0%，低于对照组的20.0%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 两组患儿复发及不良反应发生情况的比较[n（%）]

初治原发性肾病综合征患儿约80%对激素敏感，但约有一半患儿会发生激素依赖且频繁复发[4]，临床治疗颇为棘手，且给患儿及其家庭带来沉重的身心伤害和经济负担。他克莫司是新型的钙调神经磷酸酶抑制剂，通过阻断磷酸酶的磷酸化，选择性抑制T 细胞活化，免疫介导的炎症反应减轻，达到改善肾功能的目的，具有高效和选择性高的特点。有研究报道[5]他克莫司治疗不同病理类型的肾脏疾病均取得较好的疗效，治疗6 个月时重复肾活检未发现肾毒性，但对于他克莫司可能存在的肾毒性仍需长期观察研究。大量研究报道他克莫司安全有效，不良反应少，在减少蛋白尿，降低高血脂，改善凝血功能中疗效显著[6-9]。有研究表明[8]他克莫司联合激素治疗激素抵抗型肾病综合征是安全、有效的，可作为治疗激素抵抗型肾病综合征的首选药物。本研究结果显示，治疗后两组治疗后的生化指标和肝、肾功能指标均较治疗前好转，但两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示儿童激素依赖型肾病综合征他克莫司联合环磷酰胺冲击治疗的临床疗效是确切的。研究表明[10-11]他克莫司治疗肾病综合征缓解率高，缓解维持时间长，且复发率低，不良反应少，是治疗难治性肾病综合征的常用药物。本研究发现观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。虽然治疗效果较单纯使用环磷酰胺冲击治疗在生化指标等方面无明显差异，但复发率的降低，与刘磊[12]的研究结果类似，也提示了联合冲击治疗对患儿可能更有益。

他克莫司的安全有效浓度范围较窄，在过高浓度时容易导致神经毒性和肾毒性，肾小管间质损害及血糖升高明显骨髓抑制、性腺损害、严重感染等不良反应[13]。本研究在使用中，严格定期血药浓度和生化指标监测，必要时调整药物剂量，如发生上述严重不良反应则终止实验。本研究中两组治疗12 个月后所有患儿均未见发现未发现肾小管间质损害及血糖升高明显骨髓抑制、性腺损害、严重感染等不良反应。观察组出现轻度胃肠道反应8 例、转氨酶轻度升高4 例、外周血白细胞轻度下降6 例；对照组分别为4 例、2 例、2 例。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。他克莫司对原发性肾病综合征患儿疗效较好[14-15]，临床出现肝功能异常、并发感染等不良反应时仍可以使用且较为安全。本研究中治疗期间并没有发生严重的不良反应，不良反应发生率也没有明显的增加，表明临床应用是安全的，与黄凌斐等[16-17]研究结果类似。

综上所述，他克莫司联合环磷酰胺冲击治疗儿童激素依赖型肾病综合征与单纯使用环磷酰胺冲击治疗均可取得良好的效果，改善生化指标等方面效果相似。但复发率明显下降且并不增加不良反应的发生率，适合临床推广。

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Clinical effect of Tacrolimus combined with Cyclophosphamide pulse therapy in the treatment of steroid-dependent nephrotic syndrome in children

HAN Lin-shan DONG Dan
Department of Pharmacy, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College, Liaoning Province, Shenyang 110024, China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of Tacrolimus combined with Cyclophosphamide pulse therapy in the treatment of steroid-dependent nephrotic syndrome in children. Methods A total of 160 cases of children with steroid-dependent nephrotic syndrome treated in the Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College from March 2014 to March 2018 were selected as the research subjects and were divided into observation group and control group according to random number table method, with 80 cases in each group. On the basis of oral Prednisone treatment, the control group was given Cyclophosphamide pulse therapy, and the observation group was given Tacrolimus combined with Cyclophosphamide pulse therapy, both groups were treated for 12 months. The 24-hour urinary protein,blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (SCR), retinol binding protein (RBP), blood and urine β2-microglobulin(β2-MG), serum albumin (ALB), cholesterol (Chol), Cystatin C (CysC), D-dimer and fibrinogen (FIB) levels were observed before and 12 months after treatment, and the recurrence rate and incidence of adverse reactions were recorded.Results After treatment, 24 h urinary protein level, BUN, Scr, RBP, β2-MG, ALB, Chol, D-dimer and FIB levels in both groups were lower than before treatment, while CysC level was higher than before treatment, the differences were statistically significant (P<0.05), but there was no significant difference between the two groups (P>0.05). There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions such as gastrointestinal reactions, decreased peripheral white blood cells and elevated liver transaminase between the two groups (P>0.05). The recurrence rate of the observation group was lower than that of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Compared with Cyclophosphamide pulse therapy alone, Tacrolimus combined with Cyclophosphamide pulse therapy in the treatment of children with steroid-dependent nephrotic syndrome has better clinical effect, the recurrence rate was low and the incidence of adverse reactions was not increased, which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Tacrolimus; Cyclophosphamide; Steroiddependent nephrotic syndrome; Children

[中图分类号] R692

[文献标识码] A

[文章编号] 1674-4721（2021）6（a）-0138-04

[作者简介]韩林珊（1986-），女，山东诸城人，本科，药剂师，主管药师，研究方向：临床药学

（收稿日期：2020-10-26）