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近年来研究发现高级别脑胶质瘤的发病率逐年增长，且随着年龄升高，发病率上升，在65岁以上人群发病率为年轻人群的2.6倍[1]。随着影像学技术的发展，多模态磁共振成像（MRI）及分子影像等技术的应用对胶质瘤复发、治疗、预后评估等均得到了较大的进步，并提供了早期特异性的信息，为临床治疗提供了参考[2]。复发高级别胶质瘤的治疗方法包括有放射治疗、手术治疗、化学治疗、生物治疗等，各个方法有其优势，如手术能够切除肿瘤细胞，缓解颅内压迫症状，化疗能够缩小肿瘤，放疗可以杀死残留肿瘤细胞等[3]。而大部分高级别脑胶质瘤都无法逃脱复发的情况，因此如何延长复发高级别胶质瘤患者的生存时间，提高其生活质量是临床研究的重点。本研究从复发高级别胶质瘤入手，总结目前临床对此类疾病的治疗方法，现报道如下。

1 复发高级别胶质瘤

1.1 定义及特点

高级别脑胶质瘤复发，是指原发性脑胶质瘤在治疗后出现了复发病灶，可表现为单独发生，或者多发。其多局限在原发肿瘤的2 cm内，并从肿瘤中心到边缘，随着距离增加，肿瘤细胞聚集密度有所降低[4]。而部分肿瘤还会沿着胼胝体、纤维束、脑室等，向脑内远处浸润，并呈现散发病灶、多中心性病灶[5]。但是更多的肿瘤细胞会在原发部位聚集，这也是大部分胶质瘤为局限性复发的原因之一。且在肿瘤复发后，其生物学行为也会发生明显的改变，部分低度恶性胶质瘤在复发后，一半以上会出现恶性程度加重，且此时肿瘤细胞的生长会更迅速，加速患者死亡。

1.2 诊断

随着影像学技术，包括MRI、血管减影数字造影（DSA）、同位素CT、正电子CT（PET）及单光子CT（SPECT）等发展，为复发高级别胶质瘤的诊断及鉴别提供了依据。尤其是利用立体定向活检技术，不但能够区别脑胶质瘤的复发，还可以区分假性进展和炎症病变，在治疗前对肿瘤进行准确的组织诊断[6]。

1.3 复发相关因素

高级别胶质瘤的复发与多个因素有关，年龄、术前评分Karnofsky功能状态（KPS）评分、肿瘤病理分级、肿瘤切除情况，术后治疗方法等均会影响其复发[7]。尤其是手术中未全切的肿瘤患者，单纯性手术治疗的患者，术后更容易复发。其中肿瘤细胞术后残留，是导致胶质瘤复发的一个主要原因，尽管症状性脑胶质瘤手术切除率达到99%，也会有1×108个细胞肿瘤残留，此时如果化疗也会残留约1×106个肿瘤细胞，变为复发的根源。而在脑胶质瘤手术过程中，由于周围的组织结构重要，包括脑干、内囊、基底节、中央前后回，为了保护这些神经功能，多数对胶质瘤的手术只能做姑息切除，导致肿瘤细胞的残留较多，复发率较高。术后放疗也是影响胶质瘤复发的一个主要因素，一般认为手术后患者需要完成2～4周的化疗，并注意在定位时充分对准靶点，但是研究发现在CT低密度区及MRI加权高度增强区域以外的部位，仍会发现有肿瘤细胞，这就导致利用影像学很难对肿瘤便捷进行描述，导致放疗照射区域难以实现，使肿瘤细胞不能完全被照射到，进而使残留肿瘤细胞得以继续生长。病理分级中，病理分级越高，预后越差，尤其是高级别胶质瘤出现较多核分裂、血管周围浸润、生长活跃，一般预后较差。此外，年龄、术前KPS评分方面，年龄越大的患者，由于体质较为虚弱，对手术及放化疗的耐受性较差，容易出现各种不良反应及手术风险，导致无法完成全切手术或者耐受术后长疗程的放化疗，进而引起复发等情况出现。

2 复发高级别胶质瘤的治疗方法

复发高级别胶质瘤的临床治疗手段以手术为主，在手术后结合放射治疗、化学治疗、分子靶向药物治疗等，可以联合多种治疗方法，以提高治疗效果。

2.1 手术治疗

对于复发高级别胶质瘤的治疗，需要在不影响患者功能的前提下，尽可能的将肿瘤切除。但是对患者的手术治疗方法仍有许多争议，例如部分学者认为穿刺活检能够有效地明确诊断，且最大程度地避免功能缺失，而部分学者认为要尽可能地将肿瘤切除，对难以切除的部分要进行活检明确病理结果[8]。手术方式可以包括有辅助导航手术、辅助导航及术中核磁手术，未辅助导航手术，全切、次全切、部分切除等。普遍全切手术患者的5年生存率高于部分切除患者。而神经导航则能够在手术中界定肿边界，并在手术中规避皮质静脉，可以早期确认静脉窦的结构，并确定恰当的骨窗范围，可以有效地处理肿瘤基底部，并控制肿瘤血供，有助于肿瘤全切，并避免回流静脉等组织结果由于过度牵拉引发医源性的损伤[5]。尤其是复发高级别胶质瘤，由于二次手术皮质静脉等会发生黏连，导致手术难度增加，因此需要利用神经导航血管融合成像办法，动态且准确地判断中央回等结构，在不影响肿瘤切除下，尽可能避免其他部位的损伤[9]。

此外，随着临床研究的进展，部分学者在手术治疗过程中，也结合使用局部抗肿瘤治疗，如在瘤床间质内进行放疗、局部适应免疫治疗[10]。通过瘤床间质内化疗能够将肿瘤组织最大范围的暴露在化疗药物下，并减少全身化疗导致的不良反应，常见药物包括有顺铂、甲氨蝶呤等。

2.2 放射治疗

手术后的再次放射治疗是一种安全有效的治疗方法，能够有效的延长复发性高级别胶质瘤患者的生存时间[11]。目前主要的放疗方法为立体定向放射治疗，又包括三维适形放疗、三维适形调强放疗等；立体定向放射外科则包括有伽马刀、X刀等[12]。以上两种方法能够对复发肿瘤有较高的照射，而对肿瘤以外的射线剂量明显降低，可以减少对复发肿瘤周围正常组织的影响。

利用放射性核素治疗也是放射治疗的一种，临床常用为放射性核素131I，其可以释放γ射线及β射线，其中β射线的范围平均为0.4 mm，且最长为2 mm，一般微粒能量为0.6 Mev。β射线所产生的强烈电离作用，能够直接对肿瘤细胞中DNA分子链结构产生破坏，且其持续的低剂量放射治疗能够促使肿瘤增殖的瘤细胞，聚集在G2期，这个时期为放射性敏感期，同时正常神经细胞会滞留在G1期，这个时期为放射不敏感期[13]。此外胶质瘤细胞中，还有很多乏氧细胞，这些细胞对放射线的敏感性更差，是常规氧合细胞的1/3，进行外放疗的时候对氧效应依赖性较强，能够阻碍致死性放射损伤的修复，且对氧效应依赖性较低，在持续性低剂量的内放疗过程中，乏氧的瘤细胞，可以再氧合，并提高其对放疗敏感性[14]。

2.3 化学治疗

对复发高级别胶质瘤的化学治疗药物较多，主要为替莫唑胺、丙卡巴肼、亚硝脲类[15]。其中以替莫唑胺应用最为广泛，是一线药物，其使用后可以在体内自发并快速的降解，产生活性代谢产物MTIC（单甲基三唑咪唑酰胺），并产生较好的抗肿瘤作用。一般口服给药，每日剂量为75～150 mg/m2[16]。有研究表明，替莫唑胺对多形性胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤会有明确的疗效。作为第二代口服烷化剂类抗肿瘤药物，替莫唑胺可以用于肿瘤细胞分裂的各个时期[17]。

替莫唑胺常见的不良反应为血液学毒性，患者会出现中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、淋巴细胞减少，此外还会有疲劳和肠道毒性[18]。

将替莫唑胺联合其他药物同时使用为常用的治疗方案，主要联合治疗方案包括有：替莫唑胺结合顺铂：两者能够通过高度阻滞T细胞MGMT，进而起到协调抗肿瘤的作用，且患者不良反应以1～2级为主[19]。替莫唑胺与O6-苄基鸟嘌呤联合治疗，其中O6-苄基鸟嘌呤为MGMT假底物，可以通过苄基转移到活性产物半胱氨酸，产生不可逆性的MGMT灭活作用，进而增加替莫唑胺的敏感性。替莫唑胺与塞来昔布联合治疗也可以提高临床疗效。

2.4 分子靶向药物治疗

分子靶向药物治疗为临床治疗恶性肿瘤的新方向。有研究表明，恶性肿瘤的血管生成，是通过内皮细胞增殖，从现有血管系统中，形成新的血管。高级别胶质瘤复发过程，是一个血管增殖过程，而血管内皮生长因子，为一个重要的血管生成调控因子，且在脑肿瘤中呈现高表达[20]。

贝伐单抗为一种靶向作用在血管内皮生长因子的单克隆抗体，其使用后可以有效的起到抗肿瘤的效果，在2009年被批准用于复发胶质母细胞瘤中[21]。此药物的优势在于使用后直接对肿瘤的血管生成产生抑制，并促进肿瘤相关血管的正常化，能够直接对高级别胶质瘤中高表达VEGF癌细胞形成对抗，进而损坏胶质瘤干细胞周围的微血管[22]。

但是贝伐单抗也具有一定的相关毒性，其3级及以上不良反应发生率为18%～66%[23]，常见不良反应为鼻部出血、高血压、蛋白尿、伤口愈合延迟，严重的不良反应还包括心力衰竭、胃肠道穿孔等[24]。

2.5 支持治疗

支持治疗对于所有复发的高级别胶质瘤患者，不论是否接受其他治疗均十分重要。目前临床常用的方法包括有皮质类固醇药物及抗癫痫药物，其主要是用以消除肿瘤周围的水肿，并控制癫痫的发作。但是这些药物对脑肿瘤的患者来说，尤其是老年患者，会出一定的不良反应，因此在临床需要给予一定的支持治疗方法，以减少药物不良反应对患者所产生的影响，提高治疗期间的生活质量。

3 小结

复发高级别脑胶质瘤的发病率逐年升高，是现代神经外科治疗的难点，采取有效的治疗方法减少肿瘤复发，并提高复发高级别胶质瘤患者的生存时间和生存质量是临床研究的重点。目前，针对复发高级别脑胶质瘤的治疗主要为手术治疗，随后辅助放射治疗和化学治疗，结合分子靶向药物治疗等[25]。同时在手术中利用多种方法，将手术定位更加准确，手术损伤小，成功率高。此外，也有一些动脉灌注、颅内给药等方法，提高了临床治疗效果。且大量治疗复发的胶质瘤药物也在不断深入研究中，如何有效地结合各种治疗手段，采用联合治疗方法，改善复发高级别脑胶质瘤生存时间，降低治疗期间不良反应，是广大学者研究的方向。

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