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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括溃疡性结肠（ulcerativecolitis，UC）、克罗恩病（Crohn′s disease，CD）以及未分型的炎症性肠病（inflammatory bowel disease unclassified，IBDU），是一种病因不明的特发性肠道炎症性疾病，其发病机制可能与遗传、免疫、感染和环境因素等有关，主要症状表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、腹部包块等[1]。亚洲国家及发展中国家的IBD患病人数、发病率呈上升趋势，其发病率已超过0.3%，城市发病率高于农村，儿童患病人数持续上升[2]。我国IBD的发病率持续上升，2014年中国疾病预防控制中心统计数据显示：2014年我国IBD病例总数约35万，预计2025年将达到150万，IBD具有诊断困难、误诊率高、治疗费用昂贵、治疗周期长等特点，其致残率、致病率较高，严重影响患者的生活质量[3]。

银屑病是一种慢性复发性的免疫炎症性疾病，目前发病机制尚不明确，可能与遗传、免疫、感染因素等有关，主要症状表现为反复发作的红斑、鳞屑，可累及全身皮肤，以头皮、四肢伸侧较为常见，临床上分为寻常型、关节病型、脓疱型和红皮病型四种，具有治疗周期长、治疗效果差、易复发等特点[4]。银屑病的全球患病率为0.5%～11.4%[5-6]，2008年流行病学研究结果显示，我国的银屑病患病率约为0.47%，发病率较之前有所上升[4]。

英夫利昔单抗（Infliximab，IFX）目前广泛应用于IBD和银屑病的治疗。近年来，关于IFX应用于IBD的不良反应的报道屡见不鲜。有研究报道，IFX相关性银屑病的发病率逐渐上升，在原发疾病基础上出现的并发症，进一步加重炎症反应、增加治疗费用、降低患者生活质量，对公共卫生系统造成极大的负担[7]。目前，IFX相关性银屑病的发病机制尚不明确，可能与免疫、遗传、环境等因素相关，本文针对IFX相关性银屑病的研究进展进行综述。

1 IFX

治疗IBD的传统药物包括糖皮质激素、氨基水杨酸类药物、免疫抑制剂和免疫调节剂等，但上述药物无法改变IBD的疾病进程，生物制剂的出现改变了IBD的治疗方式，生物制剂可改变IBD的疾病病程、提高患者的生活质量，现在IBD的治疗已进入生物制剂时代[8]。其中生物制剂包括抗TNF-α制剂（如IFX、阿达木单抗等）和抗黏附分子制剂（如维妥珠单抗），IFX于1998年被批准应用于IBD，是目前我国批准用于IBD治疗唯一的一种生物制剂。

IFX属于选择性免疫抑制剂，是一种嵌合单抗，其可变区是小鼠起源的，与人IgG 1和κFc结构域偶联。IFX通过与可溶性和穿越膜形式TNF-α高亲和力结合和抑制TNF-α与其受体结合，中和TNF-α生物学活性，从而发挥治疗作用，目前广泛应用于IBD、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等疾病的治疗[8]。

2 IFX治疗IBD后银屑病的发病风险

2.1 IBD患者银屑病的发病风险增加

近年来，越来越多的病例报告和临床研究提示，IBD和银屑病之间存在相关性，但仍未能明确两者之间的关系。IBD与银屑病均为自身免疫性疾病，两者在病因学上有共同的候选基因和共同的致病通路，与普通人群相比，IBD患者更易发生银屑病，IBD患者的银屑病发病率为11%，而普通人群的发病率仅为1.5%[9]。

2.2 接受IFX治疗的IBD患者银屑病的发病风险进一步增加

对于IBD患者，当激素和免疫抑制剂治疗无效、激素依赖或不能耐受上述药物治疗时，可选IFX治疗，对于病变范围广泛、具有高危因素（如CD合并肠瘘）的患者，优先选用IFX控制炎症，“降阶梯”治疗方案可有效控制炎症反应[8]。Hanauer等[10]对108例中重度CD患者进行多中心双盲研究，随机接受安慰剂或5、10、20 mg/kg的IFX单次治疗结果显示，4周后，使用IFX治疗后的应答率分别为81%、50%、64%，而安慰剂组应答率为17%。IFX对中重度UC的疗效也是肯定的，IFX治疗的8周临床应答率为64%，黏膜愈合率为34%[11]。提示IBD患者长期规律使用IFX可有效诱导、维持缓解、促进黏膜愈合、延缓病情发展、改善预后。

随着IFX在IBD中的广泛应用，IFX相关不良反应的报道也逐渐增多。IBD患者使用IFX治疗后不良反应主要表现为药物输注反应（过敏反应）、迟发型变态反应、感染、恶性肿瘤、神经系统受损、肝功能异常、血液系统异常、皮肤病变等，其中皮肤病变包括：湿疹、带状疱疹、多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症、红斑狼疮、银屑病等[12]。

IFX也广泛应用于银屑病的治疗，对环孢素、甲氨蝶呤、光化学疗法等其他系统治疗无效、禁忌或耐受的慢性重度斑块型银屑病成年患者有效[7]。然而，在使用IFX治疗IBD后，银屑病发生风险增加[13]。以色列的一项全国性人群队列研究发现：在IBD中，使用IFX治疗与银屑病的发病相关，这种副作用的风险几乎是未使用过IFX的IBD患者的两倍[14]。与其他生物制剂相比，IFX治疗IBD后更易诱发银屑病[15-16]。法国的一项病例对照研究纳入882例使用IFX治疗的IBD患者（其中UC 166例，CD 716例），研究显示，1.62%的患者出现银屑病[17]。澳大利亚一项回顾性研究纳入了270例接受抗肿瘤坏死因子治疗的IBD患者，有10例（3.7%）出现药物诱导的银屑病或银屑病样皮肤病变，其中5例患者接受IFX治疗[18]。

Eickstaedt等[15]研究发现：使用IFX治疗后，大多数IBD患者出现斑块型银屑病，头皮是最常见的受累区域，其次是脐部和四肢。Udkoff等[19]报道了女性CD患者使用IFX后引起严重的银屑病。与男性相比，女性IBD患者在接受IFX治疗后患银屑病的风险更大，关节病型银屑病更易发生于40岁以上IBD患者[16]。银屑病皮损可在药物治疗开始后的任何时刻出现，但最常见的发病时间是在注射IFX的第3次至第4次[20-21]，Peer等[18]的研究表明，银屑病皮损的发病时间平均为IFX用药后的7.5个月。已有研究[7]证实，IBD患者使用IFX治疗后并发银屑病会引起增效效应，进而使病情加重，且与单发疾病的患者相比，合并症的发病率更高。

2.3 停用IFX后银屑病发病风险降低

既往的研究提示，在IBD的治疗中，相较于其他生物制剂，IFX更易诱发银屑病[15-16]，使用IFX治疗后出现的银屑病，在降低IFX的药物剂量、增加IFX用药间隔时间后，银屑病皮损症状缓解，停用IFX并更换为其他生物制剂后，患者的皮肤病变好转、银屑病发病率明显降低[15，18-19]。

3 IFX应用于IBD后诱发银屑病的可能机制

银屑病的发病可能与免疫、遗传、感染、环境等因素有关，IFX治疗IBD后诱发银屑病，可能的机制是在免疫、遗传、感染、环境等因素的作用下，IFX作用于IBD与银屑病的共同致病通路，从而导致炎症级联反应的发生。IFX可用于治疗IBD和银屑病，然而IFX用于治疗IBD后诱发或加重银屑病[7，15-16]，这种现象称为矛盾炎症反应[22]。

3.1 免疫因素

免疫因素在银屑病的发病机制中起到了至关重要的作用，多种免疫细胞（如T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等）和细胞因子参与特异性免疫反应。近年来的研究显示，TNF-α与干扰素-α（interferon-α，IFN-α）失衡是银屑病发病的重要机制，IL-23/Th17免疫轴通过调节IL-23、IL-17参与银屑病的炎症级联反应[23-25]。

3.1.1 干扰素-α在银屑病中的作用银屑病的发病机制中涉及到多种细胞因子，如IFN-α、IL等，研究显示：在接受IFX治疗后，继发银屑病患者皮损中的IFN-α水平高于自发性银屑病患者[26]。此外，在局部注射重组IFN-α或局部应用IFN-α诱导剂后，患者银屑病加重[27]。近年来的研究显示：银屑病的病因是TNF与IFN-α之间的失平衡，在银屑病初期，浆细胞样树突状细胞浸润皮肤并产生干IFN-α，TNF可以抑制IFN-α的释放，IFX通过阻断TNF导致局部无限制地产生IFN-α，从而导致银屑病的发生[23，28-29]。

3.1.2 IL-23、IL-17在银屑病中的作用IL家族在IBD及银屑病的发病中起着至关重要的作用，IL-23、IL-17是银屑病炎症级联反应中的重要调节因子，IFX通过影响IL-23、IL-17诱发或加重银屑病。IL-23/Th17免疫轴现在被认为是银屑病炎症反应的关键驱动因素，在调节免疫、炎症反应方面起重要作用[24-25]。银屑病患者皮损中的IL-23、IL-17表达增加，IL-23主要由活化的单核细胞和树突状细胞产生，作为上游调节细胞因子，在银屑病的炎症级联反应早期起作用[30-31]，并对其下游的效应因子如IL-17A、IL-17F和TNF等细胞因子的产生起重要作用[30，32-33]。此外，IL-23可通过信号转导及转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）信号通路激活Th17（CD4+T）细胞分泌IL-17[34]。IL-17主要是由Th17（CD4+T）细胞产生，是介导银屑病炎症的下游效应细胞因子之一，IL-17可以募集并激活嗜中性粒细胞，诱导活化T细胞，刺激上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等分泌炎症递质，促进炎症反应，进而促进银屑病的炎症反应[35]。IFX与IL-17具有协同作用，上调银屑病促炎基因（如TNF、IL-1b、IL-6和IL-8）的表达，从而诱发或加重银屑病。IFX与IL-23上的p40蛋白亚基结合，导致IL-23和Th17细胞诱导的TNF水平降低，局部产生大量干扰素（IFN）-α，从而诱发银屑病[36]。

3.2 遗传因素

既往的研究表明，银屑病是一种多基因遗传病，其发病与遗传相关，银屑病的合并症可能与彼此关联的遗传易感性有关，银屑病与IBD在染色体6p21上具有相同的遗传易感性位点，对应于银屑病中的PSORS1基因位点和IBD中的IBD3基因[37]。研究发现，银屑病和IBD具有共同的基因型，一项荟萃分析验证了银屑病与IBD的相关性[38]：银屑病患者易患IBD，与对照组相比，银屑病患者的CD发病数量增加了1.70倍，UC的发病数量增加了1.75倍，银屑病患者CD的发病风险增加了2.53倍，UC的发病风险增加了1.71倍。一项临床回顾性研究显示：IBD患者的银屑病发病率为11%，而普通人群的银屑病发病率仅为1.5%。大约三分之一的银屑病患者，其亲属也患有银屑病[13]。单卵双生儿发生银屑病概率大约是双卵双生儿的2倍[8]。相较于父母中一方患有银屑病，当父母双方都患有银屑病时，儿童患银屑病的概率增加[39]。IBD与银屑病均为自身免疫性疾病，两者在病因学上有共同的候选基因和致病通路[40-43]。

3.3 血药浓度

IFX用于治疗IBD时，使用方法为5～10 mg/kg，静脉滴注，分别在第0、2、6周给药诱导缓解，之后每隔8周给予同等剂量进行长程维持治疗[44]。现IFX已广泛应用于IBD的治疗，其中IFX血药浓度相关的不良反应报道逐渐增多，监测IBD患者的血药浓度可帮助临床医生优化治疗、减少不良反应、降低治疗成本。

既往研究发现，较高的IFX血药浓度与IBD维持临床缓解有关，IFX有效谷浓度为3～7 μg/mL，在有效谷浓度范围内，IFX浓度越高IBD患者临床结局越好[44]。然而，IFX血清谷浓度与银屑病之间的联系尚不清楚。Huang等[45]通过监测长期接受IFX治疗的71例IBD患者的血药浓度，并观察他们是否发生皮肤不良反应，研究结果显示，IFX相关性皮肤病的患者血药浓度中位数为13.3 mg/L（四分位数间距8.8～17.4 mg/L），而未发生不良反应的患者的血药浓度中位数为6.6 mg/L（四分位数间距3.2～12.7 mg/L）（P=0.058），2例因IFX引起的银屑病患者的血药浓度分别为9.9 mg/L和13.3 mg/L，提示观察组IFX血药浓度高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），分析原因可能与研究样本量较小有关，尚需进一步研究。

3.4 肠道菌群

IBD的临床表现分为肠道症状和肠外表现，其中肠外表现包括结节性红斑、坏疽性脓皮病等皮肤病变，近年来，肠道菌群在IBD的发病机制中的研究逐渐增多，肠道病变与皮肤病变间的潜在机制尚不明确。Lee等[46-47]的研究发现，与正常人相比，IBD患者的肠道菌群多样性减少，稳定性降低，优势菌群（双歧杆菌、乳酸杆菌等）数量减少，条件致病菌（肠杆菌、肠球菌等）数量升高。有相关研究者使用Toll样受体7（Toll-like receptor-7，TLR-7）激动剂诱导银屑病小鼠，采用16S核糖体RNA测序技术，对银屑病小鼠肠道菌群进行了研究，发现银屑病小鼠肠道内johnsonii乳杆菌和reuteri乳杆菌种群显著减少，将银屑病小鼠粪便菌群移植到葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的结肠炎小鼠肠道内，发现DSS诱导的结肠炎小鼠肠道炎症反应加重[48]。提示在IBD和银屑病的发病中，肠道菌群起到了至关重要的作用，但仍需进一步的研究。

4 IFX相关性银屑病的治疗、处理

银屑病是IBD患者使用IFX治疗后出现的皮肤主要不良反应之一，应与IBD的肠外皮肤病变相鉴别，确诊依靠患者典型的皮损表现及皮肤组织病理学检查，对于已确诊的IFX相关性银屑病，建议与皮肤科医生联合评估病情，根据病变严重程度制定治疗方案，部分症状较轻的患者在继续使用IFX治疗的前提下，可局部使用糖皮质激素药物，如0.05%倍他米松外用治疗[18，49]。银屑病病情严重影响生活时，需测量IFX血清谷浓度，如果患者皮肤症状已缓解而IFX血清谷浓度较高，可降低IFX的药物剂量或调整药物间隔时间，对降低药物剂量或调整药物间隔时间无效的患者，可考虑更换抗TNF-α种类[50]。调整治疗方案后，患者银屑病病情可缓解、控制，长期随访对后续治疗方案的调整是至关重要的[15，19，51]。

5 小结

IFX广泛应用于IBD及银屑病患者，在IBD的治疗中，IFX相关性银屑病的报道日渐增多，目前其发病机制不明，可能与免疫、遗传、肠道菌群、IFX血药浓度等因素相关。临床医生在给IBD患者使用IFX前，应询问患者是否有银屑病家族史，仔细检查患者是否有皮肤病变，一旦出现皮肤不良反应，应警惕银屑病的发生，必要时进行病损皮肤病理检查以明确诊断。建议联合皮肤科医生评估银屑病病情，根据病情调整治疗方案。皮肤病变较轻的患者建议在继续使用IFX治疗的基础上加用糖皮质激素局部治疗，病情较重的患者需要调整剂量、用药间隔时间，对于降低药物剂量或调整药物间隔时间无效的患者，需更换生物制剂的种类或停用生物制剂。

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